Неходжкинские лимфомы

Составляют 6-8% от всех злокачественных опухолей детского возраста и занимают 4-е место среди злокачественных опухолей у детей. Среди лим­фом детского возраста ведущее место принадлежит агрессивным лимфомам с бластной морфологией, преобладает лимфома Беркитта, составляющая 30-50% от всех HXJI у детей.

Наиболее уязвимыми для возникновения опухолевого клона являются эта­пы соматической реаранжировки T- и В-клеток (рекомбинации генов Ig и TCR), а также В-клеточная фолликулярная (или герминальная, germinal center —свет­лый зародышевый центр фолликула) дифференцировка с наличием большого количества соматических гипермутаций (точечной замены последовательно­сти нуклеотидов). Большинство клеток в процессе соматических гипермута­ций гибнут путем апоптоза, в небольшом количестве выживших клеток этот процесс способствует селекции клеток с высокой аффинностью к антителам. Процесс соматических гипермутаций приводит к поломкам ДНК (возмож­ны 2-цепочечные разрывы), являясь опасным механизмом, обусловливающим аберрантные перестройки ДНК, хромосомные транслокации.

1. Лимфома Беркитта. Клиническими вариантами лимфомы Беркитта являются: эндемическая (в 100% случаев ассоциирована с EBV), споради­ческая и ассоциированная с иммуносупрессией, в частности ВИЧ-ассоци- ированная. Спорадическая лимфома Беркитта характеризуется в 30% слу­чаев экспрессией EBV В отличие от эндемической лимфомы Беркитта для спорадической более характерно нодальное поражение (периферические, забрюшинные, внутрибрюшные лимфатические узлы), при экстранодаль- ной локализации следует отметить терминальный отдел подвздошной и слепую кишки (илеоцекальный угол), печень, костный мозг.

Морфологически лимфома Беркитта характеризуется монотонной попу­ляцией бластных клеток среднего размера с насыщенным рисунком хромати­на, несколькими маленькими ядрышками, высоким ядерно-цитоплазматиче- ским соотношением, полигональной цитоплазмой, что создает впечатление «слепков» опухолевых клеток с фасетированной поверхностью. Морфологи­ческие признаки плазмоцитарной дифференцировки могут встречаться при лимфоме Беркитта, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией. Лимфоидным клет­кам свойственна гибель путем апоптоза, однако при лимфоме Беркитта вы­сокий уровень пролиферативной активности, морфологические признаки апоптоза выражены чрезвычайно ярко. Апоптотические тельца элиминиру­ются путем фагоцитоза апоптотических телец, что и создает картину так на­зываемого звездного неба: среди популяции опухолевых клеток дискретно расположены крупные макрофаги с фагоцитозом ядерных обломков. Карти­на «звездного неба» может встречаться при других вариантах лимфом с высо­ким уровнем пролиферативной активности: при ДВККЛ (такие случаи чаще CDlO-), лимфобластной лимфоме (Т- или B-), АККЛ.

При лимфоме Беркитта детского возраста, как правило, не возникает от­клонений не только от классической морфологии, но и от иммунофеноти­па. Согласно опубликованным данным EBV-негативная лимфома Беркит­та возникает на ранних стадиях герминальной дифференцировки, не имеет признаков внутриклоновой гетерогенности и обладает низким уровнем со­матических мутаций в опухолевых клетках. EBV-позитивная лимфома ха­рактеризуется высоким уровнем соматических гипермутаций, следователь­но, возникает на поздних стадиях герминальной дифференцировки. Однако корреляция между MuM.l-позитивными и EBV-позитивными случаями не установлена. Таким образом, эти данные свидетельствуют о дерегуляции 2-х ключевых генов, контролирующих процесс герминальной пролиферации и дифференцировки В-клеток и об отсутствии реципрокных взаимоотноше­ний между BCL-6 и MuMT не только при ДВККЛ, но и лимфоме Беркитта.

2. Диффузная В-крупноклеточная лимфома. Составляет у детей 10- 20% от всех НХЛ, по морфоиммуногистохимическим критериям отличи- чается от таковой у взрослых. Морфологически опухоль представлена цен­тробластным вариантом в 63% наблюдений, иммунобластный вариант не

превышает 10% . По данным BFM-группы у детей преобладает ДВККЛ гер­минального происхождения (83% наблюдений) (CD10+, BCL-6+/-, MuM.1-), причем без признаков t(14;18).

Лимфобластная лимфома. Разграничение лимфобластных лимфом и острого лимфобластного лейкоза основано на клинико-лабораторных данных, морфологически и иммунофенотипически это однородная опухоль. Среди лим­фобластных лимфом преобладают Т-клеточные лимфомы (80-90%) с по­ражением средостения — экстранодальная Т-лимфобластная лимфома тимического происхождения. В опухолевой Т-клеточной популяции лим­фобластной лимфомы выявлены признаки реаранжировки генов TCR: alpha∕delta (14qll), TCR beta (7q34), and TCR gamma (7pl4-15). Среди ге­нетических аномалий при Т-лимфобластной лимфоме в 35% случаев от­мечаются транслокации с вовлечением локусов гена TCR (TCRA and TCRD, 14qll; TCRB, 7q35; и TCRG, 7р15) и генами HOXll (TLXl) (10q24), HOX11L2 (TLX3) (5q35), HOXA (7pl5), MYC (8q24.1), TALl (SCL) (Ip32), LMOl (RBTNl) (llpl5),LMO2 (RBTN2) (Ilpl3), LYLl (19pl3), LCK (lp34∙3-35),NOTCHl (9q34), CCND2 (12pl3).

В-лимфобластные лимфомы характеризуются преимущественно нодаль- ной локализацией, однако часто вовлекают средостение, кости, мягкие тка­ни, костный мозг, кожу, миндалины, печень, селезенку, ЦНС.

Морфологически T- и В-лимфобластные лимфомы не различимы, пред­ставлены клетками средних размеров с округло-овальными или непра­вильной конфигурации ядрами, бластной структурой хроматина, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, наличием частых митозов. TdT — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, которая играет важ­

ную роль в процессе костномозговой соматической реаранжировки и слу­жит диагностическим маркером для лимфобластных лимфом (из предшест­венников). Т-лимфобластная лимфома экспрессирует в большинстве случаев TdT, CD3 (клон эпсилон), CD7, линейно-ассоцированный антиген CD43 (CD43 позитивен также в клетках миелоидного ряда), общий лейкоцитарный анти­ген CD45 (90-100% позитивных случаев). Экспрессия TdT, CDla, CD4, CD8 кор­релирует с уровнем тимической дифференцировки:

1)субкапсулярная дифференцировка IdT CD34∖ CDla , CD4 ,CD8 ;

2)кортикальная дифференцировка TdTζ CD34 , CDla∖ CD4^,, CD8⁺;

3) медуллярная дифференцировка TdTy CD34 , CDla , CD4⁺∕∏πh CD8⁺, или CD47CD8-.

Следует подчеркнуть, что на поздних уровнях медуллярной дифференци­ровки TdT отсутствует, что может вызвать сложности в дифференциальной диагностике с медиастинальной периферической Т-клеточной лимфомой, неспецифицированной, встречающейся крайне редко. В таких случаях необ­ходимо учитывать клинические данные — возраст пациента, наличие массив­ного поражения средостения с отсутствием визуализации тимуса при рентге­нологических методах исследования, вовлечение костного мозга (бластоз).

В-лимфобластные лимфомы почти всегда экспрессируют TdT, CDlO, CD99, CD79a, PAX 5. Ген PAX 5 детерминирует В-клеточную дифференцировку на уровне коммитированной костномозговой предшественницы, однако эк­спрессия его белка может встречаться при ОМЛ с t(8;21). В 2009 г. опубликова­но сообщение о высокой частоте мутаций гена PAX 5 при В-ОЛЛ, у детей — в 38,9%, у взрослых — в 34% В-ОЛЛ. Экспрессия CD20 (гетерогенная по интен­сивности мембранная реакция) отмечается в трети наблюдений, CD45 — в 70-80%.

4. Анапластическая крупноклеточная лимфома. Составляет 10-15% от всех НХЛ у детей, относится к лимфомам, возникающим в результате транслокации генов с формированием химерного гена, что более свой­ственно лейкозам. АККЛ ALK+ в 90% случаев у детей характеризуется хро­мосомной транслокацией t(2;5)(p23;q35) с вовлечением гена рецептора тирозинкиназы — анапластической лимфомной киназы (ALK), локали­зующегося на 2-й хромосоме, и гена NPM (нуклефосмина/В23), локализу­ющегося на 5-й хромосоме. Эта реаранжировка приводит к образованию химерного гена ALK/NPM, который кодирует конститутивный фукцио- нально активный химерный белок ALK. В настоящее время надежные ан­титела (МКА: клоны ALK-1, ALKc и белок p80-NPM-ALK) позволяют имму­ногистохимически определять транслокацию гена ALK, не прибегая к FISH-исследованию (по аналогии с моноклональным кроличьим анти­телом SP-4, идентифицирующим cyclin Dl иммуногистохимически, кор­реляция с t(ll_i14) приближается к 100%). Наиболее частой аберрацией кариотипа с вовлечением гена ALK является t(2;5) (до 75-85 % АККЛ с реа­ранжировкой ALK). В оставшихся 25 % ALK-позитивных случаях отмечают­ся вариабельные реаранжировки с вовлечением гена ALK 2-й хромосомы и

генов ТРМЗ, TPM4, TFG₁ATIC, Clathrin, Moesin, MYH9, ALO17, например, t(l;2) (q21 ;р23), инверсия 2-й хромосомы (p23;q35), t(2;3)(p23;q21), t(2; 17)(p23;q23), t(2;19)(p23;pl3.3), t(2;22)(p23;qll.2), t(X;2)(qll-12;p23). В классификации ВОЗ (2008) выделены 2 нозологические формы: АККЛ ALK+ и АККЛ ALK-, разли­чающиеся по патогенезу, ответу на лечение и прогнозу ALK+ АККЛ встреча­ется у детей, подростков и молодых взрослых, характеризуется нодальной локализацией с частым вовлечением костей, костного мозга, подкожно­жировой ткани, селезенки. Диагностируется чаще в старшей возрастной группе. Для ALK- АККЛ свойственно вовлечение ЖКТ, печени, кожи.

Морфологически среди АККЛ преобладает классический вариант, состав­ляющий около 60 %. Л имфогистиоцитарный вариант АККЛ составляет до 10 %, чаще встречается у детей и молодых взрослых, характеризуется большим ко­личеством гистиоцитов, напоминающих плазмоцитоидные моноциты со светлой цитоплазмой. Мелкоклеточный вариант АККЛ составляет 5-10%, не­редко протекает с поражением костного мозга, часто встречается в детском возрасте. Клетки средних размеров со светлыми «церебриформными» ядра­ми по структуре, с округло-овальными или неправильными очертаниями ядра. Выделяют также смешанно-клеточный морфологический вариант.

5. Редкие варианты зрелых В-клеточных лимфом у детей. Зрелокле­точные периферические В-клеточные лимфомы у детей встречаются ред­ко, среди них следует выделить фолликулярную лимфому и В-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны, с нодальной и экстранодальной локализациями. Течение заболевания благоприятно. Для верификации ди­агноза в каждом случае необходимо проведение полимеразной цепной ре­акции (ПЦР) на наличие клональности реаранжировки генов IgVH.

Фолликулярная лимфома у детей встречается редко, составляет 1-2% от всех детских НХЛ, среди заболевших преобладают мальчики. По морфологиче­скому составу опухоль представлена преимущественно фолликулярной лим­фомой III цитологического типа

В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны у детей имеет преимущест­венно нодальную локализацию, встречается в области головы и шеи. В литера­туре представлено описание 21-го наблюдения, возрастной диапазон 2-18 лет.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома диагностируется у девочек, как правило, старше 10 лет, возрастной диапазон 1,4-17,9 лет, меди­ана — 13,2 года, характеризуется массивным поражением средостения, ин­фильтрирует прилежащие структуры: легкие, плевру, перикард, мягкие ткани передней грудной стенки. Анатомическая локализация, иммунофенотипи- ческие и биологические признаки свидетельствуют о происхождении пер­вичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы из тимической ме­дуллярной В-клетки. Клинически лимфома часто протекает с выраженным синдромом верхней полой вены, могут отмечаться В-симптомы. При рециди­вах может быть диагностирована другая экстранодальная локализация: по­чки, ЦНС, печень, надпочечники.

Лимфомы у детей отличаются разнообразием спектра нозологических форм с преобладанием агрессивных лимфом, сложностью клинической кар­тины, требующей проведения дифференциальной диагностики с неопу- холевыми лимфаденопа тиями в детском возрасте. Непременным условием эффективности терапии я вляется своевременная (в кратчайшие сроки) вери­фикация диагноза.