Неходжкинские лимфомы

Синонимы: лимфосаркома, злокачественная лимфома.

Определение: НХЛ представляют собой гетерогенную группу злокаче­ственных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани, с широким спек­тром клинических, морфоиммунологических и молекулярно-генетических проявлений, неоднозначным течением и прогнозом.

Код по МКБ-1О - С82-С85.9.

Эпидемиология. В структуре злокачественных новообразований дет­ского возраста НХЛ занимают третье по частоте место вслед за лейкозами и опухолями ЦНС. В большинстве развитых стран заболеваемость НХЛ со­ставляет 7-15% от всех злокачественных опухолей у детей в возрасте от 0 до 15 лет. НХЛ встречаются во всех странах, однако установлены определенные географические закономерности в эпидемиологии отдельных видов лим­фом. Так, ¾ экстранодальных лимфом с локализацией в орофарингиальной области выявляются у итальянцев, первичные лимфомы ЖКТ чаще диагно­стируются у жителей среднего Востока, описаны эндемические районы в эк­ваториальной Африке, в которых зарегистрирована самая высокая в мире за­

болеваемость лимфомой Беркитта, Т-клеточная лимфома/лейкоз чаще всего встречается у жителей Японии и Карибских островов.

Профилактика: отсутствует.

Скрининг: отсутствует.

Классификация. В настоящее время используется ВОЗ-классификация опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, 4-я редакция, 2008 г. У де­тей встречаются НХЛ, как правило, высокой степени злокачественности.

Лимфомы из клеток-предшественников

1. В-лимфобластная лимфома/лейкоз:

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз, неспецифицированная;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с повторяющимися генетическими нарушениями;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(9;22)(q34;ql 1.2); BCR-ABLl;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(v;l lq23); MLL-реаранжировкой;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(l 2;2 l)(p 13;q22); TEL-AMLl (ETVb- RUNXl);

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с гипердиплоидностью;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с гиподиплоидностью (гиподипло- ид ОЛЛ);

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(l;19)(q23;pl 3∙3); E2A-PBX1 (TCF3- PBXl).

2. Т-лимфобластная лимфома/лейкоз

Лимфомы из зрелых В-клеток

1. ДВККЛ, неспецифицированная:

■ ДВККЛ, богатая Т-клетками и гистиоцитами;

■ первичная ДВККЛ ЦНС;

■ первичная ДВККЛ кожи;

■ ДВККЛ, ассоциированная с хроническим воспалением.

2. Внутрисосудистая ДВККЛ.

3. ALK-позитивная ДВККЛ.

4. Лимфома, первично ассоциированная с выпотом.

5. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома.

6. Лимфома Беркитта.

7. В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с промежуточными при­знаками между ДВККЛ и лимфомой Беркитта.

8. В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с промежуточными при­знаками между ДВККЛ и классической ЛХ.

9. Фолликулярная лимфома детского возраста.

В детском возрасте наиболее часто встречаются лимфома Беркитта, ДВК­КЛ неспецифицированная и первичная медиастинальная В-крупноклеточ-

ная лимфома, остальные варианты диагностируются крайне редко, а некото­рые являются казуистикой.

Лимфомы из зрелых Т-клеток и NK-клеток

1. Агрессивный NK-клеточный лейкоз.

2. Системное ЭБВ-позитивное Т-клеточное лимфопролиферативное заболе­вание детского возраста.

3. Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип.

4. Гепатосплеиическая Т-клеточная лимфома.

5. Первичные кожные CD30⁺Т-клеточные лимфопролиферативные заболе­вания:

■ лимфоматоидный папулез;

■ первичная кожная АККЛ.

6. Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная.

7. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.

8. А.ККЛ, ALK-позитивная.

9. АККЛ, ALK-негативная.

Из группы Т-зрелоклеточных НХЛ в детском возрасте наиболее часто встречаются АККЛ.

Этиология. Активно изучается проблема вирусной этиологии лимфом, доказана связь эндемической лимфомы Беркитта с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ), Т-лимфомы/лейкоза с вирусом HTLV-I, изучается роль Helicobacterpylori в развитии лимфомы желудка, Cblamidiapsittaci, CampylobacterjejuniiiBorrelia burg­dorferi —в патогенезе лимфом орбиты.

Патогенез. НХЛ у детей отличаются высоко злокачественным течени­ем, приводящим к летальному исходу при отсутствии лечения в течение не­скольких месяцев, а иногда — нескольких недель. Высокая злокачествен­ность НХЛ в детском возрасте является отражением развития иммунной системы, становления ее функциональной компетентности. Стимуляция различными антигенами после рождения вызывает пролиферацию лимфо­цитов и быстрое нарастание массы всей лимфоидной ткани, наиболее вы­раженные в период от 6 лет до пубертатного возраста, после чего начина­ется ее обратное развитие. Высокая митотическая активность лимфоидной ткани в период детства и отрочества может служить благоприятной почвой для онкогенных мутаций, приводящих к неконтролируемой моноклональ­ной пролиферации. Это положение находит подтверждение при выявлении специфических цитогенетических аберраций при НХЛ. Так, в большин­стве случаев лимфомы Беркитта определяется реаранжировка гена с-тус, результатом чего являются транслокации t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(pll;q24) и t(8;22)(q34;qll). При АККЛ происходит трнслокация t(2;5)(p23;q35), вовле­кающая киназу анапластической лимфомы (ALK). При ДВККЛ реже, чем у взрослых пациентов, в детском возрасте определяется транслокация t(14;18) (q32;q21). Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома не име­

ет специфических хромосомных перестроек, но иногда определяются из­менения, вовлекающие 9р24 и 2р15.

Иммунофенотипическое, а точнее иммуноморфологическое, исследова­ние стало неотъемлемым компонентом диагностического процесса при НХЛ, который позволяет определить не только клеточную принадлежность опухо­левой клетки, но и степень ее дифференцировки, что необходимо при выбо­ре программы терапии.

Клиническая картина. Клинические проявления НХЛ у детей разно­образны и зависят от морфоиммунологического варианта, степени распро­страненности процесса и первичной локализации опухоли. Внутрибрюшная локализация НХЛ у детей — одна из наиболее часто встречающихся.

или все распространенные внутрибрюшные поражения, или опухоли по обе стороны диафрагмы, а также все параспинальные или эпидуральные пораже­ния; IV стадия предполагает наличие любого из вышеуказанных поражений с вовлечением ЦНС и/или костного мозга.

Диагностика. Ранняя диагностика НХЛ у детей в значительной степе­ни затруднена из-за отсутствия патогномоничной симптоматики на ранних этапах развития опухолевого процесса, высоких компенсаторных возможно­стей детского организма, сложности получения морфологического субстра­та при ряде локализаций. Основной целью диагностических мероприятий на первом этапе является морфологическое и иммунологическое подтвержде­ние диагноза (табл. 9.2), затем — уточнение степени распространения опухо­левого процесса и определение стадии и группы прогностического риска.

Анамнез: специфических симптомов нет, обычно длительность не превы­шает 3 мес.

Фнзнкальные исследования: полный клинический осмотр с измерени­ем росто-весовых показателей, размеров пальпируемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности.

Лабораторные исследования

• Гемограмма с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбо­цитов; наиболее характерны умеренный нейтрофильный лейкоцитоз и ускорение СОЭ. При поражении костного мозга возможны анемия, тром­боцитопения, бластоз в периферической крови.

• Биохимический анализ крови с оценкой показателей функции почек, пе­чени, уровня мочевой кислоты, ЛДГ, а также электролитов (ионов калия, кальция, фосфатов).

• Миелограмма с оценкой состояния костномозгового кроветворения и исключением специфического поражения костного мозга.

• Исследование ликвора для исключения поражения ЦНС.

Инструментальные исследования

• УЗИ всех зон периферических лимфатических узлов, пораженных мяг­ких тканей, области средостения, брюшной полости, забрюшинного про­странства, малого таза для выявления локализаций опухолевого пораже­ния и оценки их размеров.

• Рентгенологическое исследование органов грудной клетки, по показани­ям — носоглотки и придаточных пазух, контрастное исследование ЖКТ.

• Радиоизотопное исследование всего тела с цитратом галия-67 и костной системы с технецием-технефором для определения очагов патологиче­ского накопления.

• КТ, MPT, ПЭТ — для уточнения наличия и характера поражения.

• Эндоскопические исследования в зависимости от локализации опухолево­го поражения: эпифарингоскопия, фиброэзофагогастродуоденоскопия, фи- броколоноскопия, лапароскопия, с целью взятия материала для морфоим­мунологического исследования и уточнения протяженности поражения.

Дифференциальная диагностика: проводится с другими видами лимфом, опухолями гистиоцитарной системы, лимфаденопатиями различного генеза.

Показания к консультации других специалистов: консультация невроло­га при появлении неврологической симптоматики для дифференциального диагноза между специфическим и токсическим поражением; консультация кардиолога при использовании высоких доз антрациклиновых антибиоти­ков; консультация гепатолога для дифференциального диагноза между ток­сическим поражением печени и гепатитом.

Пример формулировки диагноза: ДВККЛ с поражением носоглотки, лимфа тиче­ских узлов шеи с обеих сторон, IIБ стадия, 2-я группа прогностического риска.

Лечение: основным методом является XT, длительность и интенсивность которой зависят от иммуноморфологической характеристики опухоли и ряда прогностических факторов (стадия, уровень ЛДГ, ответ на лечение), ко­торые легли в основу выделения прогностических групп риска при НХЛ. Так, при лимфобластной лимфоме/лейкозе стратификация больных по группам риска проводится в зависимости от стадии и ответа на лечение к 33-му дню терапии. В случаях АККЛ большое значение имеют клинические характери­стики опухоли — поражение легочной ткани, костей, кожи. При зрелоклеточ­ных В-НХЛ — стадия и уровень ЛДГ.

Цель лечения: полное выздоровление.

Показания к госпитализации: все лечение должно проводиться в условиях специализированного стационара.

Немедикаментозное лечение: ЛТ на головной мозг у пациентов с Т-клеточ- ной лимфобластной лимфомой/лейкозом.

Медикаментозное лечение: программная ИХТ (протоколы BFM-90, 95, 2002, 2009). В последнее время дополнительно к XT в продвинутых стадиях используются МКА, например мабтера (ритуксимаб).

Хирургическое лечение: диагностическая биопсия опухолевого узла, экс­тренные лапаротомии при перфорации кишечника или непроходимости на фоне XT у пациентов с внутрибрюшной локализацией НХЛ, в отдельных слу­чаях — операции по поводуудаления остаточной опухоли.

Показания к консультации других специалистов: консультация специалиста по гемодиализу в случае развития синдрома «острого лизиса опухоли», консультация хирурга, детского психолога, лучевого терапевта.

Дальнейшее ведение: динамическое наблюдение с периодическим контрольным обследованием в течение 5 леї.

Таблица 9∙2. Морфоиммунологические и цитогенетические критерии диагностики неходжкинских лимфом у детей