Гистиоцитарные опухоли

В настоящее время в эту гетерогенную группу неоплазий, согласно класси­фикации ВОЗ (2008 г.), входят лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ), ги- стиоцитарная саркома, интердигитирующая саркома из дендритных клеток, фолликулярная саркома из дендритных клеток и ювенильная ксантограну- лема.

Лангергансоклеточный гистиоцитоз

Синонимы: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, гистиоцитоз X, эозино­фильная гранулема (при солитарном поражении), синдром Хэнда—Шулле­ра—Крисчена (при множественном поражении костей), болезнь Абта—Летте­рера—Зиве (при диссеминированном висцеральном поражении).

Эпидемиология: ЛКГ может возникать в любом возрасте — от неона­тального периода до старшего возраста. Пик заболеваемости приходится на 1-3 года, частота составляет 4-6 больных на 1 млн детского населения, не­сколько чаще болеют мальчики белой расы.

Этиология: неизвестна.

Патогенез. В настоящее время, несмотря на изучение и выявление осо­бенностей морфологии клеток при ЛКГ и их иммунологических функций, остается неясным участие этих клеток в пролиферативном процессе. Не до конца понятно, связана ли их пролиферация с генными нарушениями или с избыточной выработкой цитокинов и ростовых факторов. На текущий мо­мент нет убедительных данных в пользу изменений иммунной системы, син­теза интерферона, цитокинов, кроме указания на дефицит Т-супрессорных клеток, увеличение уровня IgM и СВ4+-клеток. Гистиоциты и клетки Лангер­ганса продуцируют цитокины, и можно предположить, что в патогенезе ЛКГ продукция цитокинов гистиоцитами и патологическими клетками играет существенную роль.

Нарушение клеточного иммунитета имеет большое значение в патогене­зе ЛКГ.

Было доказано, что гистиоцитарные элементы в очагах поражения состо­ят из клональных гистиоцитов. В связи с этим можно думать, что ЛКГ явля­ется клональным опухолевым заболеванием с различным течением и кли­

ническими проявлениями болезни. Высокая выживаемость при ЛКГ, случаи спонтанной регрессии, необычное клиническое течение указывают на опре­деленные особенности опухолевой пролиферации и степень опухолевой прогрессии. При этом необходимы дальнейшие исследования в подтвержде­ние опухолевой природы ЛКГ с выявлением соматических или наследуемых генетических мутаций.

Клиническая картина. Возможны локализованные и распространен­ные варианты течения заболевания, с поражением одной или нескольких си­стем органов. Одним из наиболее важных симптомов заболевания при ЛКГ является деструкция костной ткани с наиболее частой локализацией в костях черепа, таза и длинных трубчатых костях. Кисти и стопы поражаются редко. Деструктивные изменения в костях являются следствием пролиферации ги- стиоцитарных клеток Лангерганса с образованием гранулем и деструкцией костной ткани. Репарация очагов происходит в течение нескольких месяцев, а иногда и лет. Рентгенологически периферический склероз является началь­ным признаком репарации костной ткани. При остеолитическом процессе возможны осложнения. Так, при поражении сосцевидной кости картина на­поминает мастоидит и отит, поражение костей орбиты приводит к выпячива­нию глазного яблока (экзофтальм), а в случае вовлечения в процесс позвоноч­ника могут возникнуть симптомы компрессии спинного мозга.

Поражение кожи наблюдается у 80% больных с диссеминированными формами и у 30% детей с менее распространенным процессом.

Несахарный диабет может либо предшествовать диагнозу ЛКГ, либо разви­ваться в течение 5 лет после его установления.

Редко встречаются врожденные формы ЛКГ. У новорожденных течение за­болевания агрессивное, с быстрой диссеминацией и поражением жизненно­важных органов и систем. Крайне редко встречаются семейные случаи ЛКГ.

Классификация. Клиническая классификация CcLGHistiocytosesGroup, 2010 г.

Группа 1 — множественные поражения, включая «органы риска» (изменения в периферической крови: уровень гемоглобина ниже 100 г/л; количе­

ство лейкоцитов ниже 4 /умножить/ 109/л; гепато- и спленомегалия; доказанные поражения вещества головного мозга).

Группа 2 — множественные поражения органов и систем, включая «органы риска».

Группа 3 — множественные поражения костей, вовлечение «особых зон» (по­звоночного столба, одонтогенных структур). Выделение данных ло­кализаций в отдельную группу продиктовано высоким риском для жизни пациента в случаях прогрессирования заболевания или про­ведения локальной терапии. Как правило, при поражении «особых зон» необходима системная терапия.

Диагностика. Важным в диагностике является морфоиммунологическое исследование пораженной ткани. Цитологически опухолевый субстрат пред­ставлен овальными клетками с обильной слабо базофильной цитоплазмой и различными ядрами (складчатыми, дольчатыми), с нежным хроматином и едва заметными ядрышками. Для диагностики ЛКГ важное значение имеют электрон­ная микроскопия и ИГХ. Отличительной чертой клеток Лангерганса является на­личие в них гранул Бирбека. Очаг пролиферации при ЛКГ состоит из скопления лангергансовых клеток, макрофагов, реактивных Т-лимфоцитов, многоядерных гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток и гранулоцитов.

Клетки Лангерганса берут свое начало от общего миелоидного предшест­венника (CD14-, CDllc+, CDla+CLA+). По мере дифференцировки на клетках остается CDla и появляются SlOO и Iangerin, которые имеют важное диагно­стическое значение.

Анамнез: лихорадка, боль, повышенная возбудимость, раздражительность, нарушение самочувствия, потеря аппетита, диарея, полидипсия, полиурия, рецидивирующий отит, кожная сыпь, уровень активности ребенка, измене­ние поведения, неврологическая симптоматика.

Физикальное обследование: измерение температуры тела, роста, веса, окружности головы, оценка половой зрелости; кожная сыпь (в том числе кожа головы), пурпура, кровоточивость; желтушность, бледность; гноетечение из ушей; патология области орбит; поражение десен, неба, зубов; опухоль мяг­ких тканей, лимфаденопатия; нарушение дыхания (одышка), раздвигание межреберных промежутков; размеры печени, селезенки, асцит, отеки; иссле­дование неврологического статуса (включая пальцевые вдавлення, наруше­ние черепномозговых нервов, мозжечковую дисфункцию).

Лабораторные и лучевые методы исследования

Обязательный минимум для всех пациентов: гемоглобин и/или гемато­крит; ферритин, железо, трансферрин; лейкоциты и формула; тромбоциты; СОЭ; функция почек (включая клиренс креатинина); печеночные ферменты и функциональные тесты (АлАТ, AcAT, ГГТ, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок, альбумин); коагулограмма (протромбин, протромбиновый ин-

деке, фибриноген); R-графия грудной клетки (прямая и боковая проекции); R-графия скелета (сканирование костей менее чувствительно, чем R-графия скелета у большинства пациентов).

Дифференциальная диагностика: с другими гистиоцитарными заболева­ниями, инфекциями, различной патологией костной и эндокринной систем.

Пример формулировки диагноза: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, ло­кализованный процесс с поражением теменной кости слева, затылочной.

Цель лечения: излечение пациента.

Показания к госпитализации: не абсолютные, возможно лечение в амбулаторных условиях на базе специализированного учреждения.

Лечение. Недостаточные знания патогенеза ЛКГ создают трудности в разработке эффективных программ лечения. Особые сложности возникают при лечении больных с симптомами несахарного диабета и поражением ги­пофиза, легких, печени и рецидивирующим течением болезни. Гистиоцитар- ное общество разработало программу лечения детей с учетом клинико-лабо­раторных данных. Терапия проводится в зависимости от очагов поражения, нарушений функции органов и возраста ребенка.

Немедикаментозное лечение: показаниями к ЛТ являются симптомы ком­прессии (за счет опухолевой пролиферации) зрительного нерва, спинного и головного мозга - при обязательном проведении KT и MPT для топической диагностики; СОД не должна превышать 8-10 Гр.

Медикаментозное лечение: основным методом лечения является XT по протоколам DAL-HX-90, LCH I, II и IIL Обсуждается вопрос о целесообразно­сти применения иммунокорригирующих препаратов. Появляются сообще­ния об эффективности кладрибина в терапии ЛКГ у детей. В лечении тяже­лых форм ЛКГ, особенно у маленьких детей, может быть применена ВДХТ (бусульфан, этопозид и др.) с последующей трансплантацей костного моз­га или стволовых клеток. Однако показания для этого пока не отработаны. Основными препаратами в терапии ЛКГ являются винбластин, 6-меркапто- пурин, преднизолон. В протоколе LCH III лечение проводится в зависимости от групп риска, в которые попадает больной. Так, поражение «органов риска» (печени, селезенки, легких или костного мозга) относит больного в первую группу риска; вовлечение других органов (не входящих в «органы риска») — во вторую; а при наличии очагов поражения в 2 и более костях, а также интра­краниального распространения ЛКГ и/или специфического поражения по­звонков с интраспинальным мягкотканным компонентом — в третью группу риска.

Хирургическое лечение: применяется только с диагностической целью (биопсия патологической ткани) или для коррекции осложнений заболева­ния (ортопедические операции).

Показания к консультации других специалистов: в зависимости от лока­лизации поражения и симптоматики необходимы консультации ортопеда, невропатолога, эндокринолога, оториноларинголога, лучевого терапевта.

Дальнейшее ведение: динамическое наблюдение с периодическим контр­ольным обследованием в течение 5 лет.

Прогноз заболевания зависит от локализации поражения и от функци­онального состояния пораженных органов. Локализованные формы имеют лучший прогноз по сравнению с распространенным процессом. Особенно тя­желый прогноз отмечен у детей младшего возраста при наличии диссеминиро­ванного процесса с вовлечением многих органов и нарушением их функций.

Гистиоцитарная саркома

Гистиоцитарная саркома представляет собой редкую злокачественную опухоль детского возраста, морфологическим субстратом которой являются зрелые тканевые гистиоциты. В мировой литературе описано всего несколь­ко случаев заболевания у новорожденных и среди детей более старшей воз­растной группы.

Этиология гистиоцитарной саркомы не известна, но в ряде случаев забо­левание возникает у детей с НХЛ, лейкозами и герминогенными опухолями.

Клиническая картина: отмечается поражение экстранодальных орга­нов (ЖКТ, кожи и мягких тканей), реже гистиоцитарная саркома локализуется в лимфатических узлах. По мере диссеминации опухоли происходит вовлече­ние многих органов и систем организма. Общие симптомы, такие как лихорад­ка и снижение массы тела, встречаются часто. Поражение кожи может широко варьировать и быть представлено как единичными уплотнениями, так и мно­жественными опухолевыми узлами, локализующимися на коже конечностей и туловища. При поражении органов ЖКТ в клинической картине возможна ки­шечная непроходимость. Локализация гистиоцитарной саркомы в костях рен­тгенологически проявляется литическими очагами костной ткани.

Морфологическая картина: обращает внимание диффузное разра­стание мономорфных или полиморфных крупных опухолевых клеток с рас­пространением на синусовые структуры при поражении лимфатического узла и селезенки. Отдельные клетки могут быть круглыми или овальными, с выраженной эозинофильной цитоплазмой, редко с вакуолями. Ядрыш­ки, как правило, крупные, округлые или овальные, но встречаются нукле- олы неправильной формы, эксцентрично расположенные. Ядерный хро­матин везикулярный, реже отмечены явления ядерной атипии. Реактивное микроокружение представлено малыми лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и нормальными гистиоцитами. Иногда опухолевые клетки располагаются среди воспалительного инфильтрата, который пред­ставлен нейтрофилами, что особенно характерно при распространении ги­стиоцитарной саркомы на органы ЦНС.

Морфологическая картина может быть очень сходной с крупноклеточной лим­фомой и только ИГХ-исследование позволяет установить правильный диагноз.

При электронной микроскопии обращает на себя внимание выраженная цитоплазма опухолевых клеток с большим количеством лизосом. Гранулы Бирбека и межклеточные контакты не обнаруживаются.

Иммуногистохимически удается определить гранулярную цитоплазмати­ческую реакцию в опухолевых клетках с CD163 и лизоцимом, тогда как CD168 обнаруживается на мембране и/или в цитоплазме. Характерные для ЛКГ CDla и Iangerin отсутствуют. Кроме того, на опухолевых клетках не обнаруживают­ся маркеры фолликулярных дендритных клеток CD21, CD35, а также миело­идных клеток CD33, CDl3 и миелопероксидаза. Реакция с антителом к CD15 может быть слабой. Кроме того, опухолевые клетки позитивны в реакции с CD45, CD45RO, CD4 и HLA-DR. Описаны случаи слабой экспрессии SlOO.

Специфические цитогенетические аберрации не отмечены.

Лечение: применяются программы терапии ЛКГ, но прогноз, как пра­вило, плохой, что обусловлено быстрой диссеминацией опухоли. Несколько лучшие результаты показаны при использовании циклофосфана, антраци- клиновых антибиотиков, кладрибина и ЛТ. При локальных вариантах гисти- оцитарной саркомы общая выживаемость детей выше.

Интердигитирующая саркома из дендритных клеток

В мировой литературе описано около 35 случаев этого заболевания у детей. Несколько чаще болеют мальчики.

Клиническая картина: проявления заболевания достаточно вариа­бельные, характеризуются поражением лимфатических узлов, кожи, мяг­ких тканей, печени и селезенки. Возможна лихорадка, ночная потливость, тошнота.

Морфологическая картина: опухолевый субстрат представлен клет­ками различной формы (веретенообразные, овальные), с выраженной слабо базофильной цитоплазмой, одним или несколькими ядрами с ячеистым хро­матином и четко выраженными ядрышками. Инфильтраты саркомных клеток присутствуют в паракортикальных зонах, формируя очаги. Индекс пролифе­ративной активности достаточно низкий. Среди инфильтрата встречаются реактивные лимфоциты и плазматические клетки. Морфологическая карти­на очень сходна с таковой при фолликулярной саркоме из дендритных кле­ток, и только исследование иммунофенотипа опухолевых клеток позволяет установить правильный диагноз.

Ультрамикроскопически определяются рассеянные лизосомы в опухоле­вых клетках, но оформленные десмосомы и гранулы Бирбека отсутствуют.

Иммунологически клетки интердигитирующей саркомы из дендритных клеток S100+, vimentin+, fascin+, p53+, лизоцим+/-, CD45+/-, CD68+/-, CDla-, Iangerin-. Маркеры фолликулярных дендритных клеток на опухоли не опре­деляются (CD21-, CD23-, CD35-). Отрицательные маркеры T- и В-клеток, мие­лопероксидаза, CD30-, CD34-, КІ-67 = 10-20%.

Лечение до конца не разработано. Прогноз плохой при поздних стадиях и генерализации саркомы.

Фолликулярная саркома из дендритных клеток

В мировой литературе описано всего несколько случаев данного заболе­вания у детей. C одинаковой частотой болеют мальчики и девочки в возрасте 9-11 лет. Этиология фолликулярной саркомы из дендритных клеток до кон­ца не установлена, но в ряде работ сообщается о роли ВЭБ в развитии фолли­кулярной саркомы из дендритных клеток. При некоторых случаях болезни Кастлемана отмечается пролиферация фолликулярных дендритных клеток.

Клиническая картина: обращает на себя внимание увеличение пери­ферических лимфатических узлов (чаще подчелюстной и шейной областей) с последующим распространением процесса на миндалины, органы ЖКТ, кожу, мягкие ткани, печень, селезенку.

Морфологическая картина: субстратом заболевания являются верете­новидные или овальные фолликулярные дендритные клетки, формирующие очаги и пласты опухолевого роста. Эозинофильная цитоплазма выражена умеренно. Ядра опухолевых клеток вытянутые или овальные с везикулярным или гранулярным нежно-сетчатым хроматином.

Ювенильная ксантогранулема

Ювенильная ксантогранулема представляет собой редкое заболевание, ко­торое поражает детей всех возрастных групп и может сочетаться с нейрофи­броматозом 1-го типа, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом и ЛКГ.

Клиническая картина: преобладают варианты заболевания с соли­тарным очагом поражения на коже (размеры очагов 1-2 мм) головы, шеи, ту­ловища. По мере развития заболевания происходит вовлечение мягких тка­ней, слизистых оболочек верхних отделов дыхательной и пищеварительной систем, ЦНС, мозговых оболочек, органа зрения (с развитием клинической картины глаукомы), печени, костной системы, почек, легких, костного моз­га, лимфатических узлов, гонад. Возможны врожденные случаи заболевания с множественным поражением и вовлечением плаценты.

Морфологическая картина: клетки ювенильной ксантогранулемы мелкие или средние, реже веретенообразные, с округло-овальными ядрами без борозд. Клетки Тутона чаще встречаются при локализации процесса в коже.

Иммунофенотип опухолевых клеток: CD14+, CD68+, vimentin+, fascin+, CD163, SlOO-/+, CDla-, Iangerin-

Специфические цитогенетические и молекулярно-биологические марке­ры не найдены.

Течение заболевания достаточно доброкачественное. Однако у новоро­жденных заболевание характеризуется тарпидным течением с неблагопри­ятным прогнозом. Случаи мультисистемного поражения требуют программ терапии ЛКГ, в ряде случаев эффективен кладрибин.