Хвороба Іценка—Кушінга

Хвороба Іценка—Кушінга — це захворювання гіпоталамо- гіпофізарної системи, яке характеризується порушенням ме­ханізмів регуляції в системі гіпоталамус — гіпофіз — наднир­кові залози, що призводить до розвитку центрального гіпер- кортицизму.

Етіологія та патогенез. Багато дослідників вважа­ють, що хвороба Іценка—Кушінга спричинюється аденомою гіпофіза, яка секретує надмірну кількість кортикотропіну. Найчастіше (до 90 % випадків) зустрічаються мікроаденоми, у 5—7 % випадків — макроаденоми. Значно рідше спос­терігається гіперплазія кортикотропних клітин. Патологічні зміни часто виявляють у нервовій системі, зокрема в ядрах гіпоталамуса, які продукують кортикотропін-рилізинг-гормон і рефрактерні до надлишку кортизолу.

Етіологія хвороби Іценка—Кушінга остаточно не з’ясована. Нерідко захворювання розвивається після перенесеної ней- роінфекції, інтоксикації або травми, які порушують гіпотала- мо-гіпофізарну регуляцію. Хворіють частіше жінки віком від 20 до 50 років.

Надмірна продукція глюко корти коїдів призводить до гіперкортицизму і розвитку хвороби. Глюкокортикоїди беруть участь у регуляції практично всіх фізіологічних і метаболічних процесів в організмі (превалює катаболічний напрямок обміну). Це обумовлює поліморфізм скарг і клінічних проявів захворювання.

Клініка. Хвороба Іценка—Кушінга має типові клінічні симптоми. Спостерігаються характерний («кушінгоїдний») тип ожиріння, поява широких пурпурних атрофічних смуг (стрий) на тілі, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, остеопороз, порушення вуглеводного обміну і статевої сфери.

Помірний гірсутизм поєднується з облисінням скронь, ло­ба і тімені. Унаслідок гіперволемії та затримки натрію в ор­ганізмі під впливом стероїдів швидко прогресує артеріальна гіпертензія. При гіперкортицизмі зменшується кісткова маса, що зумовлено зниженням синтезу органічного матриксу кістки, порушеннями утворення остеобластів та обміну кальцію. Розвивається остеопороз. Уражуються переважно трабекулярні кістки (хребці, ребра, кістки таза), що супрово­джується постійним болем у кістках, вторинним радикулітом. У важких випадках спостерігаються компресійні, спонтанні переломи ребер і хребців.

Змінюються функції статевих органів. Виникають порушен­ня менструального циклу, вторинна аменорея, безплідність у жінок. У чоловіків розвиваються імпотенція і стерильність, нерідко — гінекомастія.

Надлишок стероїдів впливає на функції ЦНС. Майже в усіх хворих спостерігається виражена астенізація, що проявляється загальною слабістю, зниженням пам’яті та працездатності, по­рушеннями психіки — від нестійкого настрою до депресивних психозів із суїцидними спробами. М’язова слабкість зумовлена низкою факторів, зокрема гіпокаліємією та катаболічним на­прямком метаболізму. Унаслідок значних і різноманітних метаболічних порушень хворі важко переносять банальні інфекції, загострення хронічних супутніх захворювань. У них нерідко розвиваються пептичні язви шлунка і панкреатити.

Діагностика. У типових випадках вигляд хворих настільки характерний, що хворобу Іценка—Кушінга діагностують під час первинного огляду. Для верифікації гіперкортицизму досліджують секрецію АКТГ і кортикостероїдів. Найбільш до­ступним методом є визначення добової екскреції із сечею су­марних 17-ОКС. Вона має становити не менш ніж 25 мкмоль на добу. Добова екскреція 17-кетостероїдів (17-КС) може бути підвищеною в частини хворих, однак цей тест мало­інформативний.

Для хвороби Іценка—Кушінга характерно також підвищен­ня рівня кортизолу й АКТГ у крові в 4—5 разів порівняно з нормою. Таке підвищення спостерігається вранці (о 7—9-й годині) і ввечері (о 22—24-й годині), що свідчить про пору­шення добового ритму секреції гормонів.

Обов’язково проводять топічну діагностику.

На краніограмах виявляють остеопороз кісток черепа і спинки турецького сідла, ушкодження його дна і клино­подібних відростків. Розміри турецького сідла часто не змінені, на відміну від мікроаденом, при яких виявляють йо­го збільшення.

Більш інформативними є комп’ютерна томографія і MPT, за допомогою яких виявляють аденому гіпофіза.

Під час рентгенологічного дослідження кісток у 95 % хво­рих виявляють остеопороз кісток, нерідко асептичний некроз головок стегнових кісток, а в разі важкого перебігу хвороби — компресійні переломи тіл хребців грудного і поперекового відділів хребта.

Для візуалізації надниркових залоз проводять УЗД. Вияв­ляють дифузне або дифузно-вузлове їх збільшення. Більш інформативними є комп’ютерна томографія і MPT.

Ангіографічні дослідження нині проводять рідко, лише при селективному заборі крові, яка відтікає від обох надниркових залоз, для визначення в ній рівня кортизолу і кортикостерону.

Усі зазначені дослідження проводять з метою верифікації діагнозу. Окрім того, необхідно провести повне клініко- біохімічне обстеження хворого. У крові звичайно виявляють поліцитемію, нетрофільний лейкоцитоз, еозинопенію, лімфо- пенію, збільшення ШОЕ, а також диспротеїнемію і гіпер- натріємію, іноді гіпокаліємію та гіперглікемію різної вираже- ності. Призначають консультації невропатолога і окуліста. Під час офтальмологічного обстеження хворого можна вияви­ти звуження полів зору, явища застою на очному дні (за на­явності аденоми гіпофіза), гіпертонічну ангіопатію.

Диференціальна діагностика. Після виявлення гіперкортицизму слід встановити причину його розвитку. Гіперкортицизм може бути проявом синдрому Іценка— Кушінга, зумовленого доброякісною аденомою або раком кіркової речовини надниркових залоз, а також синдрому ек­топічної продукції АКТГ (вівсяноклітинний рак легень, кар­циноїд бронхів, пухлини тимуса, стравоходу, шлунка, товстої кишки, жовчного і сечового міхура, ендокринних залоз — ме­дулярний рак щитоподібної залози та острівців Лангерганса, рак яєчників, яєчок і передміхурової залози, хромафіноми). Описаний стан функціонального гіперкортицизму (юнацький пубертатний базофілізм, гіпоталамічний синдром). Проводять відповідні функціональні проби. Визначають вміст глюкокор- тикоїдів та їх метаболітів у крові і сечі на фоні навантаження дексаметазоном, АКТГ або його синтетичним аналогам (синактен-депо).

Хворобу Іценка—Кушінга необхідно диференціювати з пу­бертатним гіпоталамічним синдромом. Досить інформатив­ною є «мала» дексаметазонова проба, що ґрунтується на здат­ності дексаметазону пригнічувати активність гіпофіза. Є два варіанти цієї проби. Перший варіант: о 8-й годині ранку виз­начають базальний рівень кортизолу в крові. Хворий приймає 1 мг дексаметазону в 24 год. Повторно визначають рівень кортизолу в крові також о 8-й годині ранку. У здорових осіб після приймання дексаметазону рівень кортизолу в крові зни­жується на 50 % і більше. Проба буде також позитивною при гіпоталамічному і пубертатному синдромах. При хворобі Іценка—Кушінга рівень кортизолу в крові не змінюється.

Другий варіант: визначають базальний рівень кортизолу в крові або добову екскрецію 17-ОКС із сечею, потім упродовж 2 діб хворий приймає по 0,5 мг дексаметазону через кожні 6 год. На 2-гу добу визначають рівень кортизолу в крові або екскрецію 17-ОКС із сечею. Результати проби оцінюють так само, як і при першому варіанті.

З метою диференціальної діагностики синдрому і хвороби Іценка—Кушінга проводять «велику» дексаметазонову пробу. Є 2 варіанти цієї проби. Перший варіант. Після приймання 8 мг дексаметазону (о 24-й годині) рівень кортизолу в крові хво­рих на хворобу Іценка—Кушінга наступного ранку зни­жується на 50 % і більше від вихідного. Другий варіант. Хво­рий приймає 2 мг дексаметазону через кожні 6 год протягом 2 діб. Зменшення добової екскреції 17-ОКС із сечею або рівня кортизолу в крові на 2-гу добу на 50 % і більше підтвер­джує діагноз хвороби Іценка—Кушінга.

При пухлинному генезі гіперкортицизму ці показники не змінюються (проба негативна). Це пояснюється тим, що при хворобі Іценка—Кушінга реакція на введення великих доз дек­саметазону в більшості випадків зберігається, оскільки механізм зворотного зв’язку порушений не повністю (збережений його тривалий, залежний від рівня кортизолу компонент).

Крім того, проводять пробу, спрямовану на стимуляцію надниркових залоз АКТГ (синактеном-депо) в дозі 100 ОД. Препарат уводять внутрішньом’язово зранку. Рівень 17-ОКС у добовій сечі або кортизолу в крові після першого дня вве­дення препарату підвищується при хворобі Іценка—Кушінга в 3—5 разів, а при пухлинах він не змінюється. Однак ці тести недостатньо інформативні і мають допоміжне значення. При важкій формі хвороби Іценка—Кушінга ці проби можуть бу­ти негативними, як і при пухлинах надниркових залоз. У де­яких хворих з аденомами надниркових залоз може зберігати­ся механізм зворотного зв’язку, тому проба буде позитивною.

Остаточний діагноз можна встановити тільки після оцінки результатів усіх проведених досліджень.

Дуже складною є топічна діагностика синдрому, зумовле­ного ектопічною продукцією АКТГ кортикотропінпродукую- чими пухлинами позагіпофізарної локалізації. У хворих спос­терігаються характерна гіперпігментація шкіри (вона може бути навіть синювато-чорного кольору), прогресуюча м’язова слабкість і атрофія, різка гіпокаліємія. Рівень АКТГ у крові високий (понад 200 мг/мл). Особливо інформативне визна­чення рівня АКТГ при селективному заборі крові з нижньої і верхньої порожнистих вен, вен обох надниркових залоз.

За підозри на ектопічний АКТГ-синдром обов’язково про­водять комп’ютерну томографію та MPT, які дозволяють ви­явити пухлину легень або інших органів. Слід зазначити, що при таких пухлинах «велика» дексаметазонова проба може бу­ти позитивною, що імітує хворобу Іценка—Кушінга.

Стерті форми хвороби Іценка—Кушінга треба дифе­ренціювати із захворюваннями, при яких у хворого розвива­ються ожиріння та артеріальна гіпертензія, з’являються стриї. Такі клінічні прояви спостерігаються при синдромі полікістоз- них яєчників (синдром Штейна—Левенталя), гіпоталамічно- му синдромі (за типом хвороби Іценка—Кушінга), гіпота- ламічному пубертатному синдромі (юнацький пубертатний базофілізм) та ін.

Лікування хвороби Іценка—Кушінга спрямоване на нормалізацію патологічної гіперфункції гормональної ланки системи гіпофіз—кора надниркових залоз. Проводять хірургічне лікування, променеву і медикаментозну терапію.

Останніми роками при легких і середиьоважких формах хвороби методом вибору є селективна транссфеноїдальна аде- номектомія. Видалення мікроаденоми або невеликих аденом гіпофіза призводить до ремісії в 60—90 % випадків. При цьо­му не порушується секреція інших тропних гормонів, а рівень АКТГ і кортизолу поступово нормалізується протягом З— 6 міс. При таких формах захворювання, особливо в молодому віці, можна призначити променеву терапію (гамма-терапія і протонне опромінення гіпофіза). Протонотерапія має перева­ги перед рентгено- і гамма-терапією. Вона дозволяє локально опромінювати гіпофіз, не ушкоджуючи суміжні тканини. Після опромінення пангіпопітуїтаризм розвивається рідко. Повторне опромінення можливе через 6 міс. Лікування дає ефект через 6—8 міс у 80—90 % хворих. Протонотерапію за­стосовують тільки у хворих з ендоселярними аденомами або гіперпластичними процесами в гіпофізі, при цьому турецьке сідло повинно мати круглу форму і розміри його не повинні перевищувати 15 мм.

При важких і середньоважких формах хвороби Іценка— Кушінга проводять комбіновану терапію: адреналектомію (одно- або двобічну) в поєднанні з протоно- або гамма- терапією. Таке лікування показане при аденомах гіпофіза із супра- або параселярним ростом, при великих (понад 15 мм у діаметрі) аденомах або аденомах овальної форми.

Тотальну адреналектомію проводять при важких формах захворювання. Вона показана за відсутності ефекту від комбінованої терапії протягом 1—1,5 року та при рецидивах хвороби. Ефективність лікування досить висока. Однак у хво­рих розвивається хронічна наднирково-залозна недостатність, навіть у разі автотрансплантації ділянки кори видаленої над­ниркової залози в підшкірну жирову клітковину. Це вимагає проведення замісної терапії кортикостероїдами впродовж усього життя. Крім того, тотальна адреналектомія не призво­дить до регресії таких симптомів, як остеопороз та артеріаль­на гіпертензія, зберігаються порушення вуглеводного обміну. Хворі частково або повністю втрачають працездатність.

У багатьох хворих після видалення надниркових залоз розви­вається пухлина гіпофіза. Спостерігаються клінічні прояви гіпер- секреції кортикотропіну (синдром Нельсона). Для профілактики синдрому Нельсона після тотальної адреналектомії проводять гамма-терапію або протонотерапію на ділянку гіпофіза.

Медикаментозна терапія хвороби Іценка—Кушінга перед­бачає застосування препаратів, одні з яких пригнічують сек­рецію АКТГ, а інші є блокаторами стероїдогенезу в наднир­кових залоз.

Першу групу називають ще препаратами центральної дії. До них відносять агоністи дофамінових рецепторів (парлодел, бромергокриптин, бромергон, абергін), антисеротонінові за­соби (ципрогептадин) та ГАМК-ергічні препарати (аміналон, фенібут, конвулекс, ацедипрол, орфірил). Ці лікарські засоби знижують секрецію АКТГ. Препарати центральної дії не мож­на призначати до променевої терапії, бо вони знижують її ефективність.

До блокаторів стероїдогенезу відносять препарати, які не тільки блокують біосинтез кортикостероїдів, але й зумовлю­ють деструкцію кортикальних клітин (похідні орто-пара- дифенілдихлоретану — хлодитан та ін.).

Інші препарати тільки блокують біосинтез кортикостероїдів (похідні аміноглютетиміду — мамоміт, оримітен, еліптен).

Медикаментозну терапію проводять у комбінації з проме­невим і хірургічним лікуванням.

При важких формах хвороби зазначені вище препарати за­стосовують для передопераційної підготовки хворого.

Симптоматична терапія включає призначення гіпотензив­них засобів і препаратів, які коригують діяльність серцево-су­динної системи, вторинний цукровий діабет. Таку терапію у важких випадках продовжують і після ремісії хвороби Іцен- ка—Кушінга. При вираженому остеопорозі застосовують пре­парати кальцію, кальцитонін, холекальциферолу (вітамін D₃).

Працездатність хворих значно знижена. У разі середньо- важкого перебігу хвороби вони практично непрацездатні і є інвалідами II і навіть І групи. Якщо лікування ефективне і вдалося досягти стійкої ремісії, працездатність хворих може частково відновитися.