ГЛАВА 1 Этиология и патогенез изолированной систолической артериальной гипертонии

Различают первичную и вторичную (симптоматическую) ИСАГ. Вто­ричные ИСАГ являются проявлением, симптомом какого-то конкретного заболевания и рассматриваются в рамках симптоматических гипертоний (табл.

Таблица 1

Вторичные изолированные систолические гипертензии

В случае отсутствия указанных причин для повышения САД ИСАГ расценивают как первичную, которая в последних руководствах по АГ рас­сматривается в рамках эссенциальной гипертензии. Именно первичная ИСАГ в пожилом и старческом явилась предметом нашего рассмотрения в книге.

Не вызывает сомнения, что ИСАГ относится к группе широко распро­страненных мультифакториальных заболеваний. Термин «мультифактори- альный» подразумевает этиологию, обусловленную взаимодействием гене­тических и средовых (внешних) факторов, ни один из которых не является причиной заболевания. Причем, как правило, генетические и средовые фак­торы многочисленны и только их взаимодействие способно привести к раз­витию того или иного патологического процесса.

Наиболее значимые факторы этиопатогенеза ИСАГ приведены в табл. 2.

Таблица 2

Роль генетических факторов в развитии ИСАГ активно изучалась в последнее десятилетие. Предпосылкой этому послужил очевидный факт: ИСАГ развивается далеко не у всех пожилых людей. Кроме того, данные Фремингемского исследования показали, что у лиц 30-40 лет с умеренно по­вышенным ПД в последующем его рост более выражен. В работе J.R. Delanghe (1998) было установлено, что у пожилых пациентов с АГ наличие фенотипа 1-1 антиоксидантного белка гаптоглобина коррелирует с повыше­нием САД. В литературе продолжается широкая дискуссия о возможном участии полиморфизма гена ангиотензинЛ-превращающего фермента в па­тогенезе ИСАГ.

Проспективные наблюдения и одномоментные исследования убеди­тельно продемонстрировали несоответствие между возрастными измене­ниями САД и ДАД. Так, по данным Фремингемского исследования, в воз­расте 30-50 лет САД и ДАД изменяются параллельно. После 60 лет уровень 11

ДАД выходит на плато, а затем начинает снижаться, тогда как САД продол­жает увеличиваться (Franklin S.S., 1997). Подобные изменения САД и ДАД приводят к закономерному росту ПД с возрастом (рис. 1).

Рисунок 1. Возрастная динамика ПД (по данным Фремингемского исследования)

Наши данные, полученные при обследовании 260 больных АГ пожи­лого и старческого возраста, подтвердили вышеприведенные сведения: уро­вень ПД, как офисного, так и при суточном мониторировании АД (СМАД), прямо коррелировал с возрастом (коэффициенты корреляции r составили +0,23 и +0,22, соответственно; р=0,0001).

Следовательно, ведущим, но к сожалению не модифицируемым фак­тором изолированного повышения систолического АД можно назвать воз­раст.

Каковы же механизмы изолированного повышения САД? К настояще­му времени достоверно установлено, что центральным звеном пато­генеза первичной ИСАГ, является снижение растяжимости

(повышенная жесткость) крупных артерий эластического типа, прежде всего аорты.

Здесь уместно остановиться на структурной организации стенки кро­веносных сосудов человека. Последняя состоит из трех слоев (рис. 2). Внут­ренний слой составляют клетки эндотелия, вытянутые вдоль оси сосуда. Су­бэндотелиальный слой образован переплетениями эластиновых и коллаге­новых волокон, лимфоидными и фибробластическими клетками, а также ос­новным веществом. Внутренняя эластическая мембрана интимы состоит из эластиновых волокон.

Рисунок 2. Схема строения сосудистой стенки

Основу средней оболочки - медии - образуют гладкомышечные клет­ки, которые в мелких артериях и артериолах ориентированы, в основной массе, циркулярно. В крупных артериях они лежат косо. Все пространство между клетками гладкой мускулатуры занимает внеклеточный матрикс, со­стоящий из концентрических слоев эластических мембран, коллагеновых волокон, а также других различных протеинов (фибриллин, фибронектин, протеогликаны, ламинин, витронектин и др.).

На границе средней и наружной оболочек почти всех артерий распо­ложена наружная эластическая мембрана, состоящая из продольно ориенти­рованных толстых эластиновых и коллагеновых волокон.

В зависимости от преобладания в стенке мышечных или эластических компонентов все артерии организма делятся на три типа: эластического, мышечно-эластического (смешанного) и мышечного. К первым относятся 13

наиболее крупные сосуды организма - аорта и легочная артерия. Ко вторым - крупные магистральные артерии, например, сонные, подключичные, под­вздошные. К артериям мышечного типа - артерии среднего и мелкого ка­либра, кровоснабжающие тело, конечности, внутренние органы.

Сосудистая жесткость зависит от соотношения трех главных компонентов средней оболочки: структурных белков внеклеточного матрикса - эластина и коллагена, а также тонуса гладкомышечных клеток. Стенка аорты и ее круп­ных ветвей содержит, преимущественно, эластин. Именно поэтому крупные сосуды эластического типа выполняют роль компрессионной камеры, сгла­живая систолические колебания кровотока. В периферических артериях (мышечного типа) преобладающими компонентами являются гладкомы­шечные клетки и коллаген, который при растяжении оказывает большее со­противление, чем эластин. Их основная функция состоит в перераспределе­нии кровотока по всем органам и тканям с частичной регуляцией его объе­ма. Вклад этих сосудов в общее периферическое сопротивление (ОПСС) со­ставляет 10-20% от суммарной величины. Основная доля ОПСС (50-60%) приходится на сосуды сопротивления - мелкие артерии, артериолы, прека­пиллярные сфинктеры и сфинктеры магистральных капилляров.

Как уже было сказано, в аорте происходит преобразование пульси­рующего кровотока в непрерывный. В норме большая часть кинетической энергии крови, выброшенной из сердца в систолу, переходит в потенциаль­ную энергию растянутых эластических стенок аорты. Именно поэтому лишь 40% крови продвигается вперед во время систолы, в то время как 60% - в диастолу при возвращении аорты к исходному диаметру.

В упрощенном виде функциональные взаимосвязи сердца, аорты и ар­терий меньшего калибра описаны в модели Windkessel (рис.

Такая модель разделяет амортизирующие (аорта) и проводящие (арте­рии мышечного типа) свойства сосудистого дерева, а также наглядно объяс­няет формирование ПД. Согласно модели Windkessel ПД зависит от подат­ливости аорты (compliance) и ударного объема левого желудочка:

ПД (мм рт. ст.) = УО/С,

где УО - ударный объем ЛЖ (см ), С - податливоть аорты (см /мм рт. ст.).

Рисунок 3. Модель Windkessel (по A.M. Dart, 2001)

ЛЖ - левый желудочек; УО - ударный объем ЛЖ;

С - податливость аорты (compliance)

Из приведенного уравнения следует, что чем ригиднее стенки аорты и больше УО, тем выше уровень ПД. Справедливо и об­ратное: ПД отражает жесткость аорты и магистральных со­судов эластического типа.

В процессе старения аорта и крупные сосуды становятся ригидными за счет механического повреждения эластического каркаса медии с заменой эластина значительно более жестким коллагеном. Кроме того, волокна кол­лагена и эластина перекрестно связываются межмолекулярными мостиками, что уменьшает растяжимость сосудистой стенки. Разрушение эластина так­же происходит под воздействием особых сывороточных ферментов - мат­ричных металлопротеиназ и эластаз, концентрация которых увеличена у больных ИСАГ. Как показали недавние исследования, влияние на сосуди­стую жесткость оказывает не просто количественное соотношение главных компонентов медии (гладкомышечных клеток, эластина и коллагена), но их пространственная организация и взаимодействие посредством белков вне­клеточного матрикса и внутриклеточного цитоскелета. Так, снижение кон­центрации десмина, основного белка цитоскелета, приводит к утолщению и уплотнению пространств между слоями эластина, клетками и базальной мембраной. Протеогликаны внеклеточного матрикса могут связывать ионы натрия и кальция. Некоторые типы интегринов, особых рецепторов гладко­

мышечных клеток, участвуют в передаче сигнала от ангиотензина II, вызы­вая их пролиферацию и утолщение медии.

Повышение ригидности аорты, как было показано выше, неизбежно сопровождается ростом ПД, что и является непосредственной причиной раз­вития ИСАГ в пожилом и старческом возрасте. Изначально высокое АД са­мо по себе может увеличивать жесткость сосудистой стенки, поскольку ее растяжение (сосудистый стресс) инициирует и ускоряет возрастные дегене­ративные процессы в аорте. Это отчетливо проявляется в клинических на­блюдениях: в ряде случаев возникшая в молодом возрасте систоло­диастолическая АГ трансформируется впоследствии в изолированную сис­толическую.

Вышеприведенное уравнение раскрывает также принципиальные раз­личия в патогенезе первичной и вторичной ИСАГ: в большинстве случаев симптоматической ИСАГ, а также у молодых лиц рост ПД обусловлен увеличением ударного объема, а не снижением податливости аорты.

Второй фундаментальной моделью сосудистого русла, объясняющей изолированное повышение САД, является концепция распространения пульсовой волны по сосудам. Систола и диастола желудочков сердца сопро­вождаются пульсовыми колебаниями кровотока, давления и объема, распро­страняющимися по сосудистой стенке - пульсовой волной. Скорость ее рас­пространения (СРПВ) описывается уравнением Моенса-Кортевега:

где Е - модуль упругости Юнга (мм рт. ст./см), r - внутренний радиус сосуда (мм), h - толщина стенки (мм), ρ - плотность крови (Stephanis C.G., 2003). Из формулы следует, что СРПВ интегрирует в себе геометрию и эластические свойства сосуда, то есть зависит как от отношения толщины стенки сосудов к их радиусу, так и от растяжимости сосудов.

Существуют два основных метода определения данного параметра: по времени распространения волны на какой-либо дистанции и по контурному анализу пульсовой волны давления. Первый основан на регистрации пуль­совой волны сфигмометрическим, осциллографическим или допплерогра­

фическим способом в проксимальном и дистальном участках артериального сегмента. Относительно комплекса QRS, полученного при одновременной записи ЭКГ, определяется разница во времени появления волны на прокси­мальном и дистальном участках Δt. СРПВ рассчитывается по соотношению длины артериального отрезка D к Δt:

Рисунок 4. Принцип измерения каротидно-феморальной СРПВ

(по Laurent S., 2006)

Описанный метод позволяет измерять СРПВ на сосудах эластического и мышечного типа - там, где возможна регистрация волны потока или дав­ления, например, на каротидно-феморальном или каротидно-радиальном сегментах. Контурный анализ пульсовой волны осуществляется по описан­ной ниже методике аппланационной тонометрии (см. рис. 10). СРПВ рас­считывают по времени Tr от возникновения пульсовой волны до появления волны отражения. Как видно, этим способом оценивается системная артери­альная жесткость, так как пульсовая волна отражается в различных участках артериальной системы.

В неизмененной аорте СРПВ составляет 4-6 м/с, в артериях мышечно­го типа - 8-12 м/с (Шмидт Р., 2005). Чем эластичнее сосуд, тем медленнее распространяется и быстрее ослабевает пульсовая волна. Наоборот, чем ри­гиднее и толще сосуд или меньше его радиус, тем выше СРПВ. Иными сло­вами, СРПВ является маркером жесткости артерий как эласти­ческого, так и мышечного типа.

Около 80% энергии волны давления отражается от бифуркации аорты и в области перехода артерий в высокорезистивные артериолы. У лиц с не­измененными сосудами отраженная волна возвращается в аорту во время диастолы, поддерживая уровень ДАД и способствуя более эффективной ко­ронарной перфузии.

В старшем возрасте ригидные стенки артерий приводят к повышению СРПВ и, соответственно, ее раннему отражению. В результате отраженная волна достигает аорты не во время диастолы, а в систолу, где суммируется с пульсовой. Это вызывает дальнейший прирост САД, достигающий 40 и бо­лее мм рт. ст., и снижение ДАД (Safar M.E., London G.M., Asmar R.G., 1998). Итак, можно утверждать, что феномен ранней отраженной волны, ассоциированный с возрастным увеличением жесткости аорты, является доминирующими гемодинамическими фактором развития ИСАГ.

По нашим сведениям повышенная жесткость аорты, оцениваемая по каротидно-феморальной СРПВ, сопровождалась достоверным преобладани­ем среднесуточного ПД (рис. 5). Данный факт подтверждает сформулиро­ванное выше положение.

СРПВcf - каротидно-феморальная СРПВ

Рисунок 5. Среднесуточное ПД при повышенной жесткости аорты

Интересно отметить, что СРПВ на каротидно-радиальном сегменте, отражающая жесткость периферических артерий, увеличивалась по мере прироста ДАД (r=+0,21; р=0,0009), но не была связана с САД, ПД и возрас­том. Аналогичные данные получены на молодых здоровых добровольцах (Reid K.F., 2006). В работе J.H. Muntinga (2000) продемонстрирована неожи­данно более высокая растяжимость мелких артерий при ИСАГ, по сравне- 18

нию с лицами без АГ, что, по мнению автора, объясняется «компенсаторной реакцией» на увеличенную жесткость крупных артерий. Все это указывает на возможные различия в патогенезе жесткости магистраль­ных и периферических артерий. Если для первых основную роль играют возрастные изменения белкового каркаса медии, то для вторых - по­вышение гладкомышечного тонуса стенки, напрямую связанного с уровнем ДАД.

В табл. 3, суммируя вышеизложенное, мы отразили взаимосвязи эла­стических свойств сосудистой стенки и параметров гемодинамики в зависи­мости от возраста.

Таблица 3 Возрастная эволюция АД и эластических свойств сосудов

Примечание: ПСС - периферическое сосудистое сопротивление.

Многие гистологические изменения, происходящие в стенке аорты и магистральных сосудов больных ИСАГ, схожи с атеросклеротическими. К настоящему времени взаимосвязь эссенциальной гипертензии и атероскле­роза убедительно доказана многочисленными экспериментальными, клини­ческими и эпидемиологическими данными (Мясников А. Л., 1965; Дзизин- ский А. А., 1997). Установлены основные механизмы, ответственные за раз­витие атеросклеротического процесса при АГ: эндотелиальная дисфункция (ЭД), увеличение адгезии тромбоцитов, моноцитов и лимфоцитов к сосуди­стой стенке и их миграция в интиму, активация и накопление макрофагов, пролиферация гладкомышечных клеток.

Однако вопрос о роли атеросклероза в повышении же­сткости аорты, увеличении ПД и формировании ИСАГ ос­тается во многом спорным. Взаимосвязи высокого ПД и атероскле­роза активно изучались в последнее десятилетие. Так, выявлена прямая кор­реляция между толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии - УЗИ

признаком начальных стадий атеросклероза - и жесткостью сонной артерии - детерминантой высокого ПД. В нескольких исследованиях показано, что клинические формы атеросклероза (ИБС, церебро-васкулярная болезнь, ате­росклероз сосудов нижних конечностей и аневризма аорты), а также случаи семейной гиперхолестеринемии сопровождаются достоверно более высоким уровнем ПД и СРПВ. Наши данные позволили заключить, что высокий уро­вень офисного ПД, независимо от САД, был сопряжен с наличием фиброз­ной бляшки на общей сонной артерии, а среднесуточного ПД - с атероскле­розом артерий нижних конечностей (Дзизинский А.А., Протасов К.В., 2008).

Вместе с тем, в целом ряде публикаций указано на отсутствие взаимо­связи между холестеринемией и эластичностью аорты. При изучении боль­ных АГ китайской популяции старше 80 лет авторы не выявили различий в уровне холестерина при ИСАГ и СДАГ, а степень триглицеридемии, наобо­рот, преобладала у больных СДАГ (Li Y.-F., 2006). Эти факты хорошо со­гласуются с результатами собственных исследований: нами не обнаружено корреляций среднесуточного ПД с показателями липидного обмена. В под­группах ИСАГ и СДАГ они также не различались. Следовательно, жест­кость аорты мало связана с наиболее общепризнанным фактором риска ате­росклероза - дислипидемией. Известно немало случаев тяжелого распро­страненного атеросклероза в сочетании нормальной жесткостью аорты и от­сутствием ИСАГ. Наоборот, в некоторых популяциях с низкой распростра­ненностью атеросклероза частота ИСАГ в пожилом и старческом возрасте остается на высоком уровне (Thijs L., 2004).

Итак, с полным основанием можно говорить об ассоциации высокого ПД и атеросклеротического процесса. Однако причинно-следственные взаимосвязи сосудистой жесткости, ИСАГ и атеросклероза остаются пред­метом дискуссий. Преобладающей на сегодня является точка зрения о ПД как прессорном (то есть механическом) факторе, который ускоряет развитие атеросклероза. Влияние ПД (а значит, высокой жесткости аорты) на атеро­склеротический процесс, вероятно, опосредовано повреждением и дисфунк­цией эндотелия за счет повышенной гемодинамической нагрузки и растяже­ния стенки сосуда.

С другой стороны, существует обоснованное мнение об обратной взаимозависимости атеросклероза и ПД. Так, по данным, полученным на лабораторных животных, атеросклеротические бляшки в точках бифуркации артерий отражают пульсовую волну и, тем самым, обусловливают амплифи­кацию (прирост) ПД в аорте (Zuckerman B., 1989). Аналогичный эффект

может вызывать атеросклеротическая облитерация периферических арте­рий, так как в этом случае точки отражения пульсовой волны приближаются к аорте. Существенную роль в повышении сосудистой жесткости играет и дисфункция эндотелия, имеющая при атеросклерозе системный характер. При этом нарушается расслабление артерий вследствие снижения продук­ции NO и других эндогенных факторов сосудистой релаксации. Одновре­менно увеличивается синтез вазоконстрикторных субстанций, прежде всего эндотелина-1, что приводит к сосудистому спазму и пролиферации. Это служит одной из причин повышения ригидности артерий.

Учитывая и анализируя приведенные сведения можно высказать мне­ние, что возрастное увеличение сосудистой жесткости и атеросклероз на ранних доклинических этапах своего развития являются самостоятельными процессами и могут протекать независимо друг от друга. Однако их парал­лельное развитие неизбежно приводит к взаимодействию, ключевым звеном которого является эндотелиальная дисфункция. Пульсирующая гемодина­мическая нагрузка повреждает эндотелий и ускоряет атерогенез. Распро­страненный атеросклероз, в свою очередь, приводит к дальнейшему росту ПД и увеличивает ригидность аорты, замыкая порочный круг.

Помимо основных факторов патогенеза ИСАГ можно выделить и ряд способствующих. Так, нейрогуморальный дисбаланс в пожилом и старче­ском возрасте влияет на изолированное повышение САД. Известно, что уровень катехоламинов в крови к 70 годам становится в 2 раза выше, чем в возрасте 20 лет. Это связано со снижением чувствительности и плотности β- адренорецепторов миокарда, уменьшением печеночного клиренса норадре­налина. Гиперкатехоламинемия вызывает повышение тонуса резистивных сосудов и, как следствие, более раннее отражение пульсовой волны.

Активность ренина плазмы, уровни ангиотензина II и альдостерона с возрастом снижаются, однако до конца неизвестно, как это влияет на пато­генез ИСАГ. По крайней мере, распределение больных с высокой, нормаль­ной и низкой активностью ренина плазмы при различных вариантах АГ не различалось.

Развивающееся в пожилом и старческом возрасте снижение сократи­мости левого желудочка вызывает вазоконстрикцию, рост ОПСС и, следова­тельно, более раннее отражение пульсовой волны.

Возрастное повышение чувствительности к соли, приводящее к на- трий-зависимому увеличению объема циркулирующей крови, также влияет

на уровень САД. Об этом свидетельствуют результаты исследования INTERSALT, где была найдена достоверно более сильная взаимосвязь меж­ду потреблением натрия и САД у пожилых лиц. Кроме того, у солечувстви­тельных больных АГ обнаружена повышенная артериальная жесткость, что обусловливает систолический характер гипертонии.

Среди независимых от возраста факторов риска повышения ПД можно выделить рост, женский пол, гипергомоцистеинемию, курение, воспаление, гипергликемию и избыточную массу тела. Увеличение ПД при низком росте обследуемых связано с укорочением расстояния до основных точек отраже­ния пульсовой волны давления (бифуркации аорты и перехода артерий в ар­териолы), что приводит к более быстрому её возвращению в аорту. Разницей в росте, по-видимому, объясняется и неодинаковый уровень ПД у женщин и мужчин. Повышенное содержание гомоцистеина в крови наблюдалось у больных ИСАГ (Sutton-Tyrrell K., 1997), а также при повышенной жесткости аорты и ее ветвей независимо от пола, возраста и уровня АД (Bortolotto L.A., 1999). Однако следует заметить, что медикаментозная коррекция уровня го­моцистеина не приводила к увеличению растяжимости магистральных арте­рий. Имеются данные об увеличении жесткости артерий при курении сига­рет. Причиной тому, по мнению авторов, является увеличение симпатиче­ского тонуса и снижение NO-зависимой вазодилатации на фоне курения (Mahmud A., 2003). Воспалительные заболевания сосудов ассоциированы с деградацией коллагена и эластина коллагеназами, эластазами, металлопро­теиназами. При этом изменяется состав протеогликанов, что ведет к каль­цификации стенки сосуда (Laurent S., 2008).

Сахарный диабет также ассоциирован с артериальной ригидностью. Ключевую роль в ее повышении играют гликированные протеины, нарушая эндотелий-зависимую релаксацию сосуда и образуя поперечные связи меж­ду молекулами коллагена (Zieman S.J., 2004). Это приводит к потере эла­стичности сосудистой стенки.

Опубликованы сведения о высокой распространенности ИСАГ при абдоминальном ожирении, связанным с метаболическим синдромом (Frank­lin S.S., 2006). Мы изучили закономерности повышения ПД в зависимости от объема талии. В целом по группе АГ корреляция между этими парамет­рами отсутствовала. Однако у больных АГ с индексом массы тела > 30 кг/м уровни среднесуточных ПД и САД сильно зависели от объема талии, в то время как при нормальной массе тела выявлена достоверная положительная корреляция ПД с каротидно-феморальной СРПВ (СР1 IHcf, табл.4).

Таблица 4

Корреляции АД с объемом талии и каротидно-феморальной СПРВ при наличии ожирения и нормальной массе тела