Лечение АФС

Целью ведения устойчиво АФА-позитивных пациентов является: в первую очередь, профилактика при лечении острых тромбозов и, во-вторых, предотвращение дальнейшего тромбообразования [118].

Исследования, сравнивающие антикоагулянтный режим средней интенсивности (международное нормализованное отношение [МНО] 2-3) и высокой интенсивности (МНО=3-4) предлагают сравнительно надежную защиту от тромбообразования с поддержанием МНО в случае венозных тромбозов в пределах 2-3 и МНО около 3 – при артериальных тромбозах. В случае развития повторного тромбоза МНО следует увеличить до 3-4 с добавлением низкой дозы аспирина (81мг). Тем не менее, риск кровотечения должен быть тщательно мониторирован. Основываясь на Итальянском проспективном исследовании, уровенб жизнеугрожающего кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, составляет 0,25% в год и постепенно повышается с увеличением уровня МНО. Риск кровотечения при антикоагулянтной терапии при АФС не выше, чем при других заболеваниях.

Хорошо известно, что у некоторых пациентов АФС имеет субклиническое течение или может протекать асимптоматически. Риск тромбозов у таких больных составляет 3,8% в год. Такие пациенты имеют повышенный риск тромбообразования при наличии протромботических факторов, которые включают курение, прием эстроген-содержащих оральных контрацептивов, хирургическое вмешательство в течение последних 3 месяцев, иммобилизация, а также прием наркотиков. Влияние этих факторов риска должно быть сведено к минимуму, а антикоагулянтная профилактика должна проводиться на протяжении всего периода риска. Erkan с колл сравнили действие аспирина с плацебо для первичной профилактики при АФС и не обнаружили никакой

разницы в частоте тромбозов. Тем не менее, пациенты обязаны быть осведомлены как о кардиоваскулярных, так и не сердечно-сосудистых факторах риска до назначения аспирина.

Рис 26. Тактика ведения пациентов с АФС.

Несмотря на прогресс в понимании патогенеза ПЭ, привычного невынашивания беременности, а также значительный прогресс в клинической гемостазиологии, биологии и фармакологии (появлении новых антикоагулянтов, антиагрегантов, исследование их антикоагулянтных свойств), в профилактике и терапии этих «заболеваний беременности» мало что изменилось. Это связано с комплексом факторов, среди которых а) недостаточное количество больших рандомизированных исследований по роли тромбофилии в патогенезе этих патологических синдромов; б) недостаточное количество больших

рандомизированных исследований об эффективности НМГ в профилактике этих осложнений; в) отсутствие критериев тромбофилии, как правило эти критерии в большинстве исследований ограничены одним или двумя факторами генетической тромбофилии и/или АФС.

Хотелось бы остановиться на клинической фармакологии препаратов, применяемых в профилактике повторных осложнений беременности [84, 97]. Существующая на сегодняшний день тактика ведения беременных с АФС – это антикоагулянтная терапия. Эксперты в этой области и Американская Коллегия Пульмонологов (the American College of Chest Physicians (ACCP)) рекомендуют, что все беременные с АФС должны принимать аспирин в низких дозах и подкожно нефракционированный или низкомолекулярный гепарин. Беременным с АФС и отягощенным личным тромботическим анамнезом рекомендуется назначение лечебной дозы антикоагулянтов с учетом веса пациентки, в то время как АФС и только акушерские осложнения в анамнезе требуют назначения профилактических доз антикоагулянтов. Некоторые эксперты в этой области рекомендуют назначение варфарина у пациенток с рецидивирующими тромбозами во время беременности; однако, следует тщательно взвесить все возможные риски за и против в связи с возможным развитием уродств плода, обусловленных приёмом варфарина. Следует воздержаться от назначения варфарина в первом триместре беременности ввиду его тератогенных эффектов. Тем не менее, варфарин можно использовать во втором и третьем триместрах.

С другой стороны, здоровые повторнобеременные с низким титром АФА не требуют антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянтая терапия в послеродовом периоде также представляет собой очень важный аспект у женщин с АФС и часто варфарин добавляется в профилактических целях сразу после родов. МНО поддерживается в пределах 2,5. Послеродовая профилактика тромбозов гепарином рекомендуется в течение

6 недель после родов. К сожалению пока не разработан алгоритм послеродового ведения пациенток с диагнозом АФС и с осложненным акушерским анамнезом, но без тромбозов. Недостаточно данных о режиме и дозах тромбопрофилактики. Тем не менее, риск тромбозов у них намного выше, чем в общей популяции и откровенный разговор между пациенткой и врачом состояться должен. Должны быть разъяснены и тщательно взвешены все возможные риски за и против антикоагулянтной терапии.

Лечение тромбозов, так же как и предотвращение развития повторных тромбозов, при АФС сфокусировано на применении антитромботических препаратов. Рецидивы, несмотря на лечение, все равно случаются, а приём оральных антикоагулянтов с поддержанием относительно высокого уровня МНО в течение длительного периода времени ассоциировано с высоким риском кровотечения, что требует частого мониторинга и ведения соответствующего образа жизни.

В условиях АФС и преэклампсии риск развития катастрофической формы АФС с полиорганной недостаточностью и нередко фатальным исходом для матери и ребенка выше, чем в отсутствие антифосфолипидных антител [176]. Проведенное нами исследование показало высочайший риск развития осложнений для матери и плода при сочетании тяжелой преэклампсии с циркуляцией АФА. При этом нами обнаружена прямая корреляция между тяжестью преэклампсии и одновременной циркуляцией разнообразных АФА. Терапия при возникновении болезни оказалаь неэффективной. Вероятно, это связано с ранним возникновением порочного круга нарушений гомеостаза в системе мать-плацента-плодв. В то же время ранняя патогенетическая профилактика проявлений и тромбофилии, и преэклампсии оказалась весьма эффективной в случаях специальной подготовки женщин с АФС и осложненным течением беременности в анамнезе.

Патогенетически оправданным является начало антитромботической

терапии еще на этапе подготовке к беременности для обеспечения нормальных процессов имплантации эмбриона, инвазии трофобласта и плацентации, что предопределяет дальнейшее нормальное течение беременности [155]. Это предотвращает развитие таких тяжелых акушерских осложнений, как гестозы, внутриутробной задержки роста плода, ПОНРП, которые клинически проявляются во II-III триместре беременности, а фактически закладываются на ранних сроках [1,2,3].

Антитромботическая профилактика в нашей работе была начата с фертильного цикла и продолжена во время беременности во всех группах, кроме пациентов с преэклампсией, диагностированной во время беременности.

Особо следует отметить патогенетическое обоснование применения препаратов натурального прогестерона до 24 недель беременности ввиду блокирования его продукции антифосфолипидными антителами [63, 120, 164].

Рекомендации по лечению беременных женщин с АФС можно представить следующим образом (см табл.42) [142, 163].

Рекомендуемая терапия беременных женщин с АФС.

Таблица 42

Пациентки с тромбофилией получали профилактическое лечение с фертильного цикла. Базовой терапией являлись препараты из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) — надропарин кальция (фраксипарин), эноксапарин натрия (клексан, гемапаксан), альтепарин натрия (фрагмин). НМГ влияет на все компоненты механизма гемостаза: эндотелий, тромбоциты, факторы коагуляции, фибринолитическую систему [140, 143].

Долгое время противотромботический эффект НМГ связывали исключительно с анти-Ха активностью, пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через АТ III и 70% - через так называемый ингибитор внешнего пути свертывания TFPI и другие фармакологические эффекты, как высвобождение из эндотелия антиагрегантных субстанций (простациклин) и пр. Это объясняет, почему у пациентов сохраняется

«антитромботическое состояние» после подкожного введения профилактической дозы НМГ в течение 24 часов, несмотря на то, что уже через 12 часов после инъекции анти-Ха-активность не обнаруживается [86].

НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-РА; кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению [87, 200].

Антикоагулянтая терапия прерывалась за 24 ч до операции кесарева сечения или естестественных родов и возобновлялась через 8-10 ч ввиду угрозы

тромботических осложнений у пациентов с АФС и проводилась от 10 дней до 2- 3 месяцев в зависимости от каждого случая индивидуально.

Таким образом, пациенты получали препараты НМГ в постоянном режиме в течение всего гестационного периода, включая послеродовый/послеоперационный период в течение 1 месяца в дозе 40-60 мг/сутки (если молекулярные маркёры тромбофилии были высокими). НМГ не проникают в грудное молоко и, следовательно, могут применяться женщинами при кормлении грудью. Кормление грудью является также безопасным для ребенка и при применении матерью варфарина.

Также в комплекс терапии входили Омега-3 – полиненасыщенные жирные кислоты, фолиевую кислоту (в случаях гипергомоцистеинемии – 4-6 мг/сутки), витамины группы В, аспирин в дозе 75 мг/ сут у пациенток с АФС и гиперактивностью тромбоцитов.

Большего эффекта при ведении пациентов с АФС удается достигнуть именно при комбинированной терапии аспирином и гепарином [45].

Аспирин способен блокировать синтез циклооксигеназо-зависимых вазоконстрикторных факторов, которые усугубляют эндотелиальную дисфункцию в условиях повреждения эндотелия, что имеет место не только при атеросклерозе, но и широком круге других заболеваний и патологических состояний (острый атероз при гестозе, эндотелиопатия вследствие гипергомоцистеинемии, циркуляции АФА, герпес-вирусной инфекции и пр.), снижает воспалительный ответ и способствует ингибиции прогрессирования атероза и атеросклероза, предотвращая окисление липопротеидов низкой плотности. Такие эффекты аспирина делают его очень привлекательным для длительной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АФС, учитывая более высокий риск развития атеросклероза и атеротромбоза при циркуляции АФА. Благодаря своим многочисленным эффектам аспирин способствует улучшению микроциркуляции, препятствует

микротромбообразованию в сосудистом ложе плаценты, создает благоприятные условия для инвации трофобласта, развития плаценты и плода. Показано, что аспирин в низких дозах способствует синтезу IL-3 – важного гуморального фактора роста и развития плаценты [149].

Согласно нашим данным применение низких доз аспирина (75-81 мг в сутки) начиная с фертильного цикла в составе комплексной терапии (НМГ, фолиевая кислота, антиоксидатны) позволяет значительно улучшить исходы беременности у пациенток с генетическими формами тромбофилии и АФС и предотвратить развитие таких осложнений как гестозы, синдром потери плода, ПОНРП, тромбоэмболические осложнения более, чем в 90% случаев. У пациенток с АФС при беременности аспирин применяется в низких дозах – 75- 100 мг в сутки. Оптимальная доза аспирина не установлена; так, например, нет данных, что доза 75 мг/сут менее эффективна по сравнению с более высокими дозами. Данные мета-анализов свидетельствуют о безопасности аспирина во втором и в третьем триместре беременности в дозе менее 150 мг/сут [Gisberg et al., 1998]. Полностью безопасность аспирина в первом триместре до сих пор не доказана.

Опасения вызывают также применение аспирина в третьем триместре, что может приводить к торможению родовой деятельности (вследствие ингибирования синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения. Мы рекомендуем назначать пациенткам с АФС аспирин в низких дозах (75-81 мг) начиная с фертильного цикла, затем во втором триместре и до середины третьего триместра беременности. Следует помнить о том, что аспирин выделяется с грудным молоком, что повышает риск возникновения кровотечений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов. Аспирин следует с осторожностью применять у пациентов с АФС при тромбоцитопатиях, выраженной тромбоцитопении и кровотечениях.

Пациентки с АФА также получали натуральный прогестерон [63, 127]. Вторичный дефицит прогестерона при АФС может играть важную роль в патогенезе невынашивания беременности у пациенток с АФС. Наиболее безопасным методом коррекции дефицита прогестерона у пациенток с АФС является использование препаратов натурального прогестерона (а не синтетических аналогов прогестерона, в том числе дидрогестерона). С целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания и для профилактики привычных выкидышей рекомендуется ежедневное интравагинальное применение натурального прогестерона Утрожестана по 2-3 капсулы в сутки на протяжении 12 недель. В дальнейшем риск прерывания беременности из-за неполноценности желтого тела снижается, т. к. функция выработки прогестерона переходит к плаценте. Однако длительный прием Утрожестана вплоть до 28—30 недель беременности значительно снижает риск позднего выкидыша и преждевременных родов, что, по-видимому, связано в том числе и с токолитическими эффектами Утрожестана [24]. Одновременное применение Утрожестана с НМГ, витаминами группы В, антиоксидантами и полиненасыщенными жирными кислотами вплоть до 28—30 недель беременности у пациенток с комбинированными формами тромбофилии, в том числе у женщин с эндокринными нарушениями, позволяет существенно повысить эффективность профилактики повторных репродуктивных потерь, гестоза, отслойки плаценты.

Еще одним подходом к терапии невынашивания при АФС является применение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Механизм действия ВВИГ при АФС вероятно является многофакторным. Препарат гамма-глобулина содержит антиидиотипические АТ, которые связывают аутоантитела к фосфолипидам у пациентов с АФС при помощи фрагмента F(ab)2 по дозозависимому механизму, нарушая, таким образом, патогенное воздействие АФА и ускоряя их выведение с помощью ретикуло-эндотелиальной системы.

Кроме того, ВВИГ обладает такими свойствами, как блокирование рецепторов макрофагов, усиление Т-супресорного ответа, уменьшение синтеза антител, регуляция активности комплемента [46, 143].

Результаты проведенных исследований, несмотря на существенные разнообразия клинических форм патологических состояний, убедительно демонстрируют важнейшее неспецифическое значение АФС как приобретенной формы тромбофилии.

Считаю наиболее актуальным и перспективным совершенствование методов диагностики антифосфолипидного синдрома, стремление к прояснению причин серонегативной формы, продолжение изучения влияния антифосфолипидных антител на внутриутробное развитие плода в различные сроки беременности, изучение влияния АФС на ангиогенные факторы и, конечно, весьма, перспективным представляется изучение возможной замены непрямых антикоагулянтов прямыми ингибиторами тромбина и фактора Xа у женщин с АФС, находящихся на длительной антикоагулянтой терапии.