Диагностические критерии АФС

В 1999 г. в Саппоро были предложены диагностические критерии АФС. Однако в дальнейшем появилось много работ, посвященных клиническим и лабораторным проявлениям синдрома, в связи с чем на XI Международном Конгрессе по АФА (2005 г.) сложившиеся в Саппоро критерии диагностики АФС были пересмотрены [109, 135] (табл.

Таблица 1 Пересмотренные диагностические критерии АФС (Диагноз антифосфолипидного синдрома

устанавливается при наличии как минимум одного клинического и одного из лабораторного критерия)¹

Клинические

критерии

1. Сосудистый тромбоз²

2.Патология беременности

Один и более клинических эпизодов³ артериального, венозного тромбозов или тромбоза мелких сосудов⁴ в любом органе или ткани. Тромбоз должен быть подтвержден объективными исследованиями. Для гистологического подтверждения тромбоза не должно быть выраженных воспалительных изменений в стенке сосуда.

а) одна и более необъяснимые смерти морфологически нормального плода (по данным УЗИ или патологоанатомического исследования) в сроках 10 и более недель беременности;

б) одни и более преждевременные роды до 34 недель беременности, протекающей с тяжелым гестозом или тяжелой фетоплацентарной недостаточностью⁵, с рождением морфологически нормального плода;

в) три и более необъяснимых последовательных

¹ Диагноз АФС можно снять, если положительные лабораторные тесты и клинические проявления наблюдаются раздельно в течение менее 12 недель или более 5 лет.

² Сочетание наследственных или приобретенных факторов риска тромбоза - не повод для исключения пациентов из исследований по АФС. Тем не менее, такие пациенты должны быть разделены на две подгруппы в зависимости от а) наличия и б) отсутствия

дополнительных факторов риска тромбоза. К факторам риска тромбозов относятся: возраст (старше 55 лет для мужчин и старше

65 лет для женщин), наличие любых факторов риска сердечно- сосудистых заболеваний (гипертензия, сахарный диабет, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, снижении липопротеинов высокой плотности, курение, отягощенный семейный анамнез в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, индекс массы тела >30 кг/м^-2, микроальбуминурия, скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин), генетическая тромбофилия, прием оральных контрацептивов, нефротический синдром, злокачественные заболевания, длительная иммобилизация, хирургические вмешательства.

³ Тромботический эпизод в анамнезе может считаться клиническим критерием, при условии, что тромбоз подтвержден соответствующими диагностическими методами и при отсутствии других причин тромбоза.

⁴ Поверхностные венозные тромбозы не включены в клинические критерии.

⁵ Общепринятые признаки плацентарной недостаточности включают: 1) ареактивный нестрессовый тест при кардиомониторировании плода, свидетельствующий о гипоксии плода;

2) нарушения кровотока, выявляемые при допплерографии— отсутствие конечного диастолического кровотока в пупочной артерии—также свидетельствует о гипоксии плода; 3) маловодие, т.е. индекс амниотической жидкости < 5 см; 4) масса плода при рождении, составляющая менее 10 перцентили для данного гестационного возраста.

⁶ Исследователи настоятельно рекомендуют классифицировать пациентов с АФС

согласно следующим категориям: I - наличие более одного

лабораторного критерия

(любая комбинация), IIа – наличие только ВА, IIb – наличие только АКА, IIс – наличие только антител к b2-гликопротеину.

Хотя критерии Саппоро обладали высокой чувствительностью и специфичностью, но они не учитывали высокую частоту АФА в пожилом возрасте и тромбоэмболий у госпитализированных больных. Связь возраста и наиболее распространенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с тромбозами вносит определенные погрешности в классификацию. Нет данных о роли возраста для диагностики АФС. Также необходимо учитывать сердечно-сосудистые заболевания как фактор риска тромбозов. Наиболее часто тромбозы имеют место при сочетании нескольких факторов риска. Согласно рекомендациям Комиссии по АФА, необходимо учитывать дополнительные факторы риска тромбозов, в связи с чем все пациенты с АФА должны быть подразделены на подгруппы в зависимости от а) наличия и б) отсутствия других генетических или приобретенных факторов риска тромбозов.

Комиссия по АФА предлагает не диагностировать АФС, если клинические проявления и положительные лабораторные тесты выявляются раздельно в течение более 5 лет. Требуется как минимум 12 недель между клиническими проявлениями АФС и положительными лабораторными тестами. Этот временной промежуток, действительно, обоснован и не зависит от того, какие проявления АФС (клинические или лабораторные) были выявлены раньше [135].

Постоянство положительных лабораторных тестов

очень важно. По критериям Саппоро для постановки диагноза требуется как минимум 6 недель между двумя положительными тестами. На самом деле, нет данных, подтверждающих необходимость такого интервала времени. Есть мнение, что циркуляция временных (транзиторных) АФА, не редкое явление в кинической практике, может внести путаницу в классификацию, поэтому рабочая комиссия по АФА на основании мнения ведущих международных экспертов в этой области предложила увеличить интервал до 12 недель. Это повышает вероятность того, что выявленные АФА обусловлены наличием АФС [33.

Комиссия по АФА выступает против использования термина «вторичный» АФС. Это связано с тем, большинство пациентов с так называемым «вторичным» АФС страдают системной красной волчанкой (СКВ). Не ясно, являются ли АФС и СКВ двумя отдельными заболеваниями, присутствующими у одного и того же пациента, или СКВ является фоном для развития АФС, или же АФС и СКВ представляют собой два элемента одного и того же процесса. Таким образом, взаимосвязь между СКВ, АФС и волчаночно- подобным синдромом требует дальнейших исследований. По мнению исследователей, более важным является диагностика сопутствующей СКВ (или другого завоевания), а не разделение АФС на «первичный» и «вторичный» [62].

И, наконец, рабочая группа не рассматривала катастрофическую форму АФС (КАФС) [57].

Проявления АФС не вошедшие в пересмотренные классификационные критерии включают в себя:

заболевания клапанов сердца; сетчатое ливедо; тромбоцитопения; нефропатия;

неврологические нарушения; антикардиолипиновые антитела IgA; антитела к b2-гликопротеину I IgA; антитела к фосфатидилсерину; антитела к фосфатидилэтаноламину; антитела к протромбину;

антитела к комплексу фосфатидилсерин-протромбин.

Некоторые из вышеперечисленных проявлений, несомненно, встречаются довольно часто у пациентов с АФС, однако не являются специфичными для этого заболевания. Комитет считает, что использование этих проявлений как независимых критериев диагностики АФС может снизить специфичность диагностики синдрома.

Большинство исследователей все же выделяют первичный и вторичный АФС. О первичном АФС говорят при наличии клинических признаков заболевания и отсутствии симптомов различных заболеваний соединительной ткани, включая СКВ, ревматоидный артрит, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру. АФС на фоне заболеваний соединительной ткани, различных аутоиммунных заболеваний, злокачественных опухолей, инфекционно- и лекарственно-обусловленный считается вторичным АФС.

Классификация АФС представлена в таблице 2.

Классификация АФС

Первичный АФС

Вторичный АФС

А. На фоне аутоиммунных заболеваний:

1) Системных

§ Системной красной волчанки

§ Ревматоидного артрита

§ Синдрома Шегрена

§ Системной склеродермии

§ Васкулитов: Узелкового полиартериита

Гигантско-клеточного артериита/ревматической полимиалгии

Артериита Такаясу Болезни Бехчета

· Недифференцируемых заболеваний соединительной ткани

2) Органоспецифичных:

· Сахарного диабета

· Болезни Крона

Б) На фоне злокачественных опухолей:

1) Солидных:

· Тимома

· Карцинома (лёгких, почек, яичников, шейки матки, предстательной железы)

2) Гематологических:

Таблица 2

·

имфома

·

ейкемия

·

акроглобулинемия Вальденстрема

·

иелопролифератевные заболевания

В) Лекарственно-индуцированный АФС:

· Фенотиазины

· Прокаинамид

· Хлоротиазид

· Этосуксимид

· Оральные контрацептивы

· Альфа-Интерферон

· Фенитоин

· Хинин, хинидин

· Гидралазин

Г) Инфекционно-опосредованный АФС:

· Сифилис

· ВИЧ

· Малярия

Д) На фоне других состояний

· Конечная стадия почечной недостаточности

III. Другие варианты АФС

А) Серонегативный АФС Б) Катастрофический АФС

В) Другие микроангиопатические синдромы

· Тромботическая тромбоцитопеничская пурпура- гемолитико-уремический синдром

· HELLP-синдром

Г) ДВС-синдром

Д) Синдром волчаночный антикоагулянт- опосредованной гипопротромбинемии

В то же время имеется много общих клинических проявлений для первичного АФС и АФС на фоне СКВ [44].

Так, из 11 клинических критериев СКВ, предложенных Американской Коллегией Ревматологов, 6 могут встречаться и при первичном АФС, однако имеют различные патогенетические механизмы развития (табл.3).

Таблица 3 Клинические критерии СКВ (согласно Американской Коллегии Ревматологов), общие с первичным АФС, и патогенетические механизмы их развития при первичном

АФС

А) Тромбоцитопения

Б) Гемолитическая анемия

АФА- опосредованная

Иммунные нарушения

А) Ложно-положительные стандартные тесты на сифилис

Б) Антитела к ДНК

Связаны с циркулирующими АФА Связаны с циркулирующими АФА

Таблица 4 Критерии для дифференциальной диагностики

первичного АФС и АФС на фоне СКВ [Khamashta, 2006]

Сыпь на щеках Дискоидная сыпь

Язвы полости рта и ротоглотки, за исключением изъязвления и перфорации носовой перегородки

Выраженный артрит

Плеврит при отсутствии признаков эмболии лёгочной артерии или левожелудочковой сердечной недостаточности

Перикардит при отсутствии признаков инфаркта миокарда или уремии

Персистирующая протеинурия более 0,5 г/сут в результате гистологических подтверждённого иммунокомплексного гломерулонефрита

Лимфопения менее 1,000/мкл

Антитела к нативной ДНК, выявленные методом радиоиммунного анализа или Crithidia флюоресценцией

Титр антиядерных антител более 1:320

Лечение лекарственными препаратами, часто способствующими образованию АФА

Наличие любого из перечисленных критериев исключает диагноз первичного АФС.

Для исключения СКВ необходимо наблюдение в течение 5

лет и более после манифестации первых клинических проявлений.

Сомнительная форма АФС

В некоторых случаях пациенты с типичными проявлениями антифосфолипидного синдрома могут быть серонегативны на наличие антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта или обоих тестов, даже, несмотря на то, что имеют место тромботические осложнения. То есть диагноз АФС в этих случаях сомнителен [26].

На Международном конгрессе по тромбозам и гемостазу в июле 2003г. J.Arnout подчеркнул, что антифосфолипидные антитела, обнаруживаемые при АФС - это антитела, направленные против фосфолипидсвязанных протеинов, среди которых β2-GPI и протромбин являются самыми главными антигенами. ВА и АКА часто обнаруживаются при инфекционном процессе и приёме некоторых лекарственнных препаратов, однако эти антитела преходящи и не ассоциируются с тромбозами [24]. Методы, распознающие патогенные АФА и "безвредные" постоянно совершенствуются. Именно наличие ВА является серьезным фактором риска развития тромбозов, в то время как определение АКА не является столь диагностически значимым тестом. J.Arnout подчеркивает, что будущие исследования должны быть направлены на определение антител непосредственно к β2-GP I и протромбину [88].

K.J.Dier, D.Lopez (Oklahoma Medical Foundation Research, США) провели обследование 100 пациентов с АФС. Они определяли содержание IgG

антикардиолипиновых антител, антител к фосфатидилсерину и антител к β2-GPI. Результаты показали, что измерение IgG антител к фосфатидилсерину и β2-GPI является наиболее информативным для серологической диагностики АФС, чем общераспространенный тест на определение АКА [124]. J.Windyga, K.Bykowska (Институт гематологии и трансфузиологии, Польша) изучали преобладание ВА и АКА (IgG, IgM) у пациентов с венозными тромбозами в анамнезе. Целью работы было оценить, что же является главным фактором риска развития венозных тромбозов. Из исследования были исключены пациенты с генетическими формами тромбофилий. Результаты продемонстрировали огромную диагностическую значимость определения ВА как фактора риска развития венозных тромбозов, в то время как повышенный уровень АКА не ассоциировался с тромботическими осложнениями [23].

Многие пациенты при отрицательных тестах на ВА и АКА будут иметь антитела к подгруппе фосфолипидов (антифосфатидилсерин, антифосфатидилхолин, антифосфатидилинозитол, антифосфатидилглицерол, антифосфатидилэтаноламин, антитела к фосфатидиловой кислоте), которые также определяются иммуноферментным анализом [31].

Определение всего профиля антифосфолипидных антител значительно увеличивает чувствительность и специфичность диагностики АФС по сравнению с определением только антикардиолипиновых антител.

В конце 1990-х годов было выяснено, что

антифосфолипидные антитела не распознают анионные фосфолипиды, как считалось ранее, но направлены к протеинам плазмы, которые располагаются на анионных поверхностях фосфолипидов. К таким наиболее важным антигенным мишеням антифосфолипидных антител относятся b2-GPI и протромбин [32,33]. Антитела, направленные к b2-GP I и протромбину - это самые главные антитела в диагностике АФС. Кроме b2-GP I и протромбина, в группу этих протеинов входят также протеин С, протеин S, высоко и низкомолекулярные кининогены, фактор XI, аннексии V и др [169,184,185].

С открытием дополнительных антигенных мишеней улучшением понимания природы антифосфолипидных антител были открыты новые иммунологические методы диагностики АФС и сформировалось представление о сомнительной форме АФС.

Термин «сомнительная» форма антифосфолипидного синдрома относится к пациентам с отрицательными значениями стандартных методов диагностики АФС, но с наличием антител к другим фо сфолипидам ил и кофакторам антифосфолипидных антител (b2- гликопротеину I, протромбину, аннексину V, протеину С и др.). Эти антитела могут быть связаны с клиническими проявлениями АФС и могут непосредственно провоцировать протромботический статус (табл. 5).

Таблица 5 Обстоятельства, при которых АФС «сомнителен»

Клиника Лаборатория

Рассматривая «сомнительную», или серонегативную, форму антифосфолипидного синдрома, надо иметь в виду, что традиционные методы диагностики ВА и стандартные иммуноферментные методы выявления антикардиолипиновых антител были основаны на неточном или неполном понимании специфичности антител, обнаруживаемых в этих методах. Понимание этих особенностей и открытие дополнительных аутоантител, потенциально связанных с тромбозом, и/или синдромом потери плода, обеспечивает основу для выявления недостатков стандартных АФА-тестов и подчеркивает серологическую значимость АФА-негативного АФС. Этот процесс эволюционный. Чем больше появляется новых данных, тем шире становятся серологические критерии АФС, дополняя и в то же время отодвигая на второй план традиционные методы диагностики АФА [132].

Сама концепция АФА-негативного АФС была введена

для лучшего понимания антител, связанных с клиническими проявлениями синдрома и более точной оценки недостатков стандартных антикардиолипиновых и ВА методов [101].

Учитывая вышеизложенное, возможен следующий подход к "сомнительным" пациентам. Необходимо помнить, что:

1) Наличие АКА, антител к ß2-гликопротеину I и ВА не является абсолютным условием и, что у 20-30% пациентов они могут совсем отсутствовать. Тем не менее, оба эти теста должны быть выполнены во всех случаях подозрения на антифосфолипидный синдром.

2) Пациенты, у которых не обнаружены антитела к кардиолипину и ß2-гликопротеину I класса IgG, должны быть обследованы на наличие IgМ и IgА изотипов.

3) У части пациентов с отсутствием АКА, могут быть обнаружены антитела к другим фосфолипидам, например, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте и др.

4) У пациентов с АФС могут быть ложноположительные серологические тесты на сифилис или положительные тесты на наличие антимитохондриальных антител, даже при отсутствии АКА и ВА.

5) Во время тромбоза может наблюдаться временное снижение уровня АКА и отсутствие ВА, обусловленное их "потреблением" в месте окклюзии. Этот факт необходимо учитывать при определении уровня АФА. Исследование, проведенное во время или сразу после тромбоза, может дать ложноотрицательный результат.

6) При отрицательных АКА, ВА тестах, при отсутствии антител к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилэтаноламину, пациенты должны быть обследованы на наличие антител к кофакторам - β2- гликопротеину I, протромбину, аннексину V, протеину С и др. (IgG, IgM).

В сомнительных случаях E.Nigel, Harris предлагают следующий алгоритм исследований (рис.1):

Клинические проявления

АФС

Тесты на обнаружение аКЛ, ß2-GPI (IgG/IgM) и ВА, АФА ELISA тест.

Отр. аКЛ, ВА низко пол. АКА выс., средний, титр но пол. клин. Проявления АКА или

пол. ВА

повтор. иссл.

антиb2PG1 и AФА ELISA «-» «+» АКА АФС

оба «-» любой из них «+» АФС

ELISA

Учесть IgA

АФС подтверждение с анти-b2-PG1 и АФА

Антикардиолипин

«-» «+»

АФС

Рис.1. Алгоритм последовательности тестов у больных с клиническими проявлениями АФС.