ВВЕДЕНИЕ

В структуре дерматологических заболеваний воспалительного характера фигурные эритемы занимают одно из значимых мест и включают целый ряд поражений кожи, характеризующихся кольцевидными или полициклическими эритематозными очагами [Машкиллейсон Л.Н., 1964; Антоньев А.А., 1983; Беренбейн Б.А., 1989; Кочергин Н.Г., Потекаев Н.С., 2009].

Достоверных данных популяционной распространенности эритем нет в связи с отсутствием единой классификации данной нозологии. В структуре неспецифических воспалительных заболеваний кожи многоформная экссудативная эритема (МЭЭ) встречается в пределах от 8 до 19% [Каламкарян А.А., и др., 1980; Машкиллейсон А.Л. и соавт., 1983; Алиханов A.M., 1986; Азам В.В., 2005; Samim F., et al., 2013], а рецидивирующее течение наблюдается у 30% больных [Roujeau Jean-Claude et al., 2008]. Частота встречаемости герпес- ассоциированной формы МЭЭ (ГАМЭ) среди больных МЭЭ варьирует от 30 до 93% [Самгин М.А. и др., 1990; Burnett J.W., et al., 2008; Wetter D.A., et al. 2010]. С 1916 года до настоящего времени в литературе существуют единичные исследования, посвященные изучению этиологических факторов и патогистологической картины кольцевидной центробежной эритемы (ЭКЦ) [Kim K.J., et al., 2002; Weyers W., et al., 2003; Ziemer M., et al., 2009]. Встречаемость фиксированных лекарственно-индуцированных высыпаний, в том числе фиксированной эритемы (ФЭ), составляет по данным программы «The Boston Collaborative Drug Surveillance Program» 2,2% среди стационарных больных [Bigby M., et al., 1986]. Наиболее изученной на сегодняшний день является мигрирующая эритема Афцелиуса-Липшутца (МЭ), являющаяся патогномоничным признаком Лайм-боррелиоза, широко распространенного трансмиссивного заболевания практически на всех континентах.

Ю.В., и др., 2000; Манзенюк И.Н., и др., 2005]. В 2011 году частота заболеваемости иксодовым клещевым боррелиозом составила 7,02 на 100тыс населения [Коренберг Э.И., 2013].

Имеющиеся противоречия в терминологии и классификации, а также отсутствие единого определения для группы фигурных эритем в отечественной и зарубежной дерматологии, разнообразие клинических форм и клинических проявлений эритем создают значительные сложности проведения дифференциальной диагностики с другими дерматозами, характеризующимися кольцевидными эритематозными высыпаниями [Антоньев А.А., и др., 1983; Kaminsky A., 2009]. Проблема дифференциальной диагностики эритем также обусловлена многообразием неспецифических экзантематозных высыпаний, чаще вызванных вирусной инфекцией (энтеровирусами, герпесвирусами (ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7), респираторными вирусами (риновирус, аденовирус, вирус парагриппа, респираторно-синтициальный вирус, вирус гриппа), принимающих, в том числе, фигурные очертания. Дифференциальная диагностика эритем базируется, прежде всего, на клинических признаках, а гистологическая картина эритем, как правило, неспецифична. Все вышесказанное определяет необходимость поиска новых методов, позволяющих повысить объективность и качество дифференциальной диагностики.

Накапливаются данные о роли вирусов в возникновении и развитии различных клинических форм фигурных эритем. Наиболее подробно изучена роль герпесвирусов в этиопатогенезе МЭЭ. Ряд авторов указывают на роль вирусной инфекции (вирусов варицелла зостер, Эпштейна-Барр, герпеса человека 6 и 7 типа) в этиопатогенезе ЭКЦ [Hammar H., 1974; Jones R.E., et al., 1991; Lee H.W., et al., 2005; Sugita K., et al., 2008] и фиксированной эритемы [Shiohara T., et al., 2007]. Однако, несмотря на почти 100-летний период изучения эритем, большинство публикаций посвящено изучению клинической картины, патоморфологических признаков, отсутствуют данные о патогенетических особенностях фигурных эритем, характере и значимости иммунологических нарушений в течении этих дерматозов и эффективности терапии.

Последние десятилетия ознаменовались существенным прорывом в изучении клеточных и молекулярных механизмов иммунитета, особенно врожденного, расшифрованы ключевые эффекторы, с помощью которых осуществляются первичные этапы взаимодействия макроорганизма с патогенами и дальнейшие сигнальные пути индукции комплекса защитных реакций.

Выявление при комплексном клинико-иммунологическом изучении морфологических и функциональных нарушений в системе иммунитета позволяет патогенетически обосновать необходимость и направленность терапии при фигурных эритемах.

Цель исследования:

Оптимизация диагностики и терапии многоформной экссудативной эритемы, фиксированной эритемы, мигрирующей эритемы и кольцевидной центробежной эритемы на основе анализа показателей врожденного и адаптивного иммунитета при различных методах лечения.

Задачи исследования:

1. Провести анализ диагностических ошибок в группе фигурных эритем

2. Изучить клинические особенности фигурных эритем и разработать дифференциально-диагностический алгоритм обследования.

3. Определить этиопатогенетическую значимость инфекционных агентов при фигурных эритемах.

4. Оценить уровень качества жизни, степени выраженности тревоги и депрессии, а также степени зрелости и интеграции сенсомоторных схем динамических и постуральных рефлексов при фигурных эритемах.

5. Выявить особенности иммунологических нарушений у больных эритемами, дать их сравнительную оценку в зависимости от клинической формы заболевания и определить их диагностическую и клиническую значимость.

6. Провести сравнительное изучение эффективности различных, в том числе иммуноопосредованных методов комбинированной терапии у больных эритемами. Изучить их влияние на динамику клинических и иммунологических показателей.

7. Оценить возможность и направленность действия иммуномодулирующих препаратов для оптимизации терапии эритем и достижения долговременной клинической ремиссии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-иммунологическое изучение наиболее распространенных фигурных эритем. Впервые выявлены особенности течения фигурных эритем в зависимости от клинической формы. Впервые установлены иммунологические нарушения, характерные для фигурных эритем и выявлена их связь с клиническими проявлениями при этой патологии. Предложена тактика ведения больных фигурными эритемами, позволяющая снизить число клинических ошибок и повысить качество дифференциальной диагностики фигурных эритем.

Определена роль вирусов семейства Нerpesviridae (ВПГ1, ВПГ2, ВЭБ, ВГЧ6), выступающих в качестве триггерных факторов в патогенезе фигурных эритем (МЭЭ и ЭКЦ) и показана диагностическая значимость проведения вирусологических исследований. Использование этих маркеров целесообразно для оптимизации дифференциальной диагностики эритем. Установлена бактериальная

контаминация возбудителями разных видов микроорганизмов, а также аллергизирующая роль системных препаратов и их комбинаций в развитии ФЭ.

Впервые в результате комплексного исследования клеточных и молекулярных иммуноопосредованных механизмов выявлены диагностические иммунологические маркеры при фигурных эритемах.

Впервые проведена оценка степени зрелости и интеграции сенсомоторных схем динамических и постуральных рефлексов у больных МЭЭ. Доказана зависимость тяжести и структуры аффективных расстройств от разновидности эритем, наиболее выраженная при МЭЭ. Выявлен высокий уровень ситуативной тревожности у 76,14% больных МЭЭ.

Доказано, что диагностика различных клинических форм фигурных эритем с учетом особенностей иммуногенеза обусловливает необходимость применения противовирусных препаратов, иммуномодуляторов в комплексной терапии, что способствует терапевтическому эффекту более, чем у 90% больных, достоверному снижению числа рецидивов более, чем в 2,5 раза и снижению степени тяжести рецидивов в 1,5-3 раза.

Практическая значимость

Разработаны клинические рекомендации по дифференциальной диагностике в группе фигурных эритем и тактика ведения больных эритемами, позволяющая снизить число клинических ошибок и повысить качество дифференциальной диагностики. Разработан и научно обоснован метод комплексного клинико- лабораторного и иммунологического обследования для дифференцированного подхода к терапии больных эритемами. Показана клиническая значимость выявленных нарушений в системе показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных эритемами. Внедрение в клиническую практику иммунологических методов, алгоритмов диагностики и лечения эритем позволит повысить терапевтический эффект и обеспечить длительный период клинической ремиссии заболевания.

Установлена целесообразность применения иммунокорригирующих методов в терапии эритем. Разработана тактика иммунокорригирующих терапевтических

методов при использовании иммуномодуляторов широкого спектра действия на систему врожденного иммунитета, способствующая повышению эффективности лечебных мероприятий у больных эритемами. Доказана высокая клинико- иммунологическая эффективность иммуномодуляторов (Иммуновак, Кагоцел) и показана необходимость включения их в комплексную терапию больных исследованными эритемами.

Разработанная система оптимизации дифференциальной диагностики и терапии применяется в курсе лекций на кафедре кожных и венерических болезней с курсом косметологии МИУВ ФГБОУ ВПО МГУПП, Москва, и в консультативно- диагностическом отделении ФГБУ НИИ Вакцин и сывороток им И.И. Мечникова РАМН, Москва.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наибольшее число диагностических ошибок допускается в группе фигурных и очаговых эритем на этапах анамнестического сбора данных и первичного осмотра, при котором превалируют низкая информативность и недостаточность используемых диагностических методов. Разработан диагностический алгоритм фигурных эритем, позволяющий провести дифференциальную диагностику с другими видами эритем и повысить качество оказания лечебной помощи больным фигурными эритемами.

2. При фигурных эритемах выявлены особенности клиники и систематизировано разнообразие клинических проявлений, являющихся патогномоничными для них признаками, среди которых выделено 3 типа очагов: арциформные (дугообразные), полициклические и кольцевидные. Характерным для фигурных эритем является полиморфизм высыпаний (пятна, папулы, уртикарии, везикулы), что создает трудности дифференциальной диагностики. Высыпания характеризуются распространенностью. Для рецидивов характерна высокая частота и длительное течение рецидивов.

Установлены различия аффективных расстройств у больных фигурными эритемами и выявлено наличие личностной и ситуативной тревожности разной

степени выраженности, что оказывает влияние на качество жизни больных, особенно выраженное при МЭЭ.

3. Показана значимость выявления вирусов семейства Нerpesviridae для диагностики и определения выбора терапевтической тактики у больных эритемами. Установлена бактериальная контаминация разными видами микроорганизмов, а также аллергизирующая роль системных препаратов в развитии ФЭ.

4. Показана клиническая значимость проведения комплексного исследования клеточных и молекулярных иммуноопосредованных механизмов при МЭЭ, ФЭ, МЭ и ЭКЦ. Установлены характерные диагностически значимые особенности иммунологического статуса при исследованных эритемах: высокие уровни экспрессии TLR3, TLR9 на МЛПК, TLR7, TLR8 на клетках кожи в очагах; снижение уровня активационных молекул (CD25+) и субпопуляции лимфоцитов с маркером CD95+(Fas); низкий уровень IL-2 в сыворотке крови (кроме МЭ); снижение продукции IFN-γ; повышение продукции IL-4 и IL-5; высокий уровень IgE в сыворотке крови.

5. Установлена высокая клиническая эффективность комбинированных методов терапии с использованием иммуномодуляторов (бактериального происхождения и индукторов интерферона) при различных клинических формах эритем, что приводит к снижению числа рецидивов в год более, чем в 2 раза, снижению тяжести течения рецидивов эритем, оцененной в баллах и обеспечению длительной клинической ремиссии.

Впервые показана коррекция нарушений в показателях врожденного и адаптивного иммунитета, свидетельствующая о клинической их значимости и необходимости иммунокорригирующей терапии с помощью препаратов широкого спектра действия на системы врожденного и адаптивного иммунитета.

Внедрение результатов исследования

Разработанная методика дифференциальной диагностики эритем и новая терапевтическая тактика ведения пациентов с эритемами внедрены: в учебный процесс и используются при составлении образовательных программ для

клинических ординаторов, аспирантов, слушателей сертификационных курсов кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии МИУВ ФГБОУ ВПО МГУПП, Москва; в практику консультативно-диагностического отделения ФГБУ НИИ Вакцин и сывороток им И.И. Мечникова РАМН, Москва.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IV Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов/II Континентальном конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, июль 2011); IV Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (2012); II, III, IV Московском Форуме

«Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (2012, 2013,2014); II конференции участников Российского биомаркерного консорциума (Москва, 2013); 3-м Международном Конгрессе Евро-Азиатской Ассоциации Дерматовенерологов (Москва, 31 мая-4 июня 2013); Conference "15th International Congress of Immunology (ICI)" (Milan, Italy from August 22–27, 2013); Заседании РОДВ (Москва, 2013); VII Международном форуме дерматовенерологов и косметологов – IFDC 2014 «Традиции и инновации медицины XXI века - междисциплинарная интеграция дерматовенерологии и косметологии» (Москва, 2014); Scientific and practical conference «International medical education projects – the key to a progressive and peoples diplomacy promotion of advanced technologies» (Москва, июль 2014). Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии МИУВ ФГБОУ ВПО МГУПП, Москва 2014 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 32 работы, из них 17 в изданиях и журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора

Автором выбрано направление исследования; сделан аналитический обзор по теме исследования, сформулированы цели и задачи, разработан дизайн исследования, соответствующий современным требованиям доказательной медицины; осуществлена терапия и длительное наблюдение за пациентами,

комплексное иммунологическое исследование с оценкой терапевтической эффективности и иммунокорригирующего эффекта; проведен анализ полученных результатов на основании данных статистической обработки. Разработан метод диагностики и дифференцированной терапии пациентов с эритемами на основании клинико-иммунологических особенностей.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 310 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 63 рисунками и 103 таблицами и состоит из введения, 2 глав обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 367 источников (86 отечественных авторов и 281 зарубежных).