Введение

Для понимания механизмов развития болезни Альцгеймера (БА) и разработки эффективных подходов к лечению этого фатального заболевания, и весьма вероятно, и других хронических нейродегенеративных патологий, принципиально важным является понимание возможностей и ограничений при моделировании на животных механизмов специфических человеческих патологий.

Сокращения: АХЭ - ацетилхолинэстераза; БА - болезнь Альцгеймера; ВТАХ - везикулярный транспортер ацетилхолина; ГЭБ - гемато-энцефалический барьер; ЗФ - зубчатая фасция; СВЗ - субвентрикулярная зона; СГЗ - субгранулярная зона; ФНОа - фактор некроза опухоли-а; ХАТ - холина- цетилтрансфераза; Ар - амилоидный-Р-пептид; bFGF - основный фактор роста фибробластов; BrdU - 5'-бромо-2'-дезоксиуридин; Dcx - даблкортин; EGF - эпидермальный фактор роста; MHC - белки основного класса гистосовместимости; NGF - фактор роста нервов.

относить к БА. Большая часть больных страдает от так называемой спорадической формы БА, которая возникает у значительной части пациентов преклонного возраста. В связи с этим необходимо выделить наиболее общие характерные изменения, которые отличают стареющий мозг от мозга молодых и зрелых людей. Независимо от генетических факторов существует ряд клеточных и молекулярных изменений, которые наблюдаются в стареющем мозге, как и в других органах человека. К таковым следует отнести усиление окислительного стресса, нарушения энергетического метаболизма клеток, нарушения кальциевого сигналинга, накопление поврежденных белков и органелл (Stranahan, Mattson, 2012). Другими, более специфичными для ЦНС чертами старения являются активация нейровоспалительных процессов на клеточном и молекулярном уровнях (Krstic, Knuesel, 2013) и существенное снижение нейрогенеза (Lazarov et al., 2010; Hamilton et al., 2013). При этом не всегда проявление указанных фундаментальных механизмов старения мозга сопровождается выраженными когнитивными нарушениями. Поэтому одним из наиболее сложных вопросов исследования нейродегенеративных патологий, включая БА, является вопрос о том, каким образом возрастные изменения превращаются в стартовую площадку для нейродегенеративной патологии. Что является причиной срыва адаптационных механизмов, ответственных за устойчивость к возрастным изменениям, и развития нейродегенерации, т.е. структурных и функциональных нарушений деятельности клеток мозга и/или их гибели? Поиски подходов к ответу на эти вопросы в значительной степени и определяет разнообразие моделей нейродегенеративных заболеваний.

Помимо этой, как представляется, главной проблемы, создание модели БА на животных имеет целый ряд трудностей как методического, так и методологического характера. Это связано, с одной стороны, с многофакторной этиологией БА, включающей генетические и негенетические факторы, а с другой стороны, с особенностями моделирования различных патологических процессов на животных. Моделирование на животных может иметь различную специфику в зависимости от поставленной задачи. Например, модели могут отражать отдельные симптомы заболевания, сходные с клиническим течением конкретной патологии. Вторым важным аспектом моделей является сходство патофизиологических механизмов течения заболевания в клинике и у животных. Третьим важным моментом является приемлемость данной модели для тестирования методов лечения патологии.

2.