ПАТОГЕНЕЗ РАССТРОЙСТВ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Одной из причин недостаточной секреции гормонов коры надпочеч­ников является поражение ткани железы, вызванное туберкулезом. Свя­занный с туберкулезом цитолиз клеток железы как причина недостаточ­ной секреции гормонов коры надпочечников достигает соответствующей распространенности через 10-20 лет после первичного инфицирования.

Острую недостаточность секреции и эффектов гормонов коры надпо­чечников может обусловить хирургическое вмешательство на обеих над­почечниковых железах, которое предпринимают в связи с болезнью Ку­шинга или для удаления метастазов злокачественных опухолей легких в надпочечники. Другая ятрогенная причина недостаточности надпочечни-

ков - угнетение секреции адренокортикотропного гормона в соответствии с принципом регуляции по механизму отрицательной обратной связи при длительном и частом введении во внутреннюю среду кортикостероидов как лекарственных средств. Такое ятрогенное угнетение секреции корти- котропина может быть стойким, сохраняясь как причина недостаточности надпочечников в течение одного года и более.

К редким причинам недостаточности секреции кортикостероидов от­носят амилоидоз, грибковые инфекции, двухстороннее кровоизлияние в надпочечники как побочный эффект лекарственных средств, снижающих свертываемость крови, а также метастазирование в надпочечники злока­чественных опухолей. Синдром приобретенного иммунодефицита у части больных приводит к недостаточности надпочечников через их по­ражение вследствие цитомегаловирусных и других инфекций.

Под вторичной недостаточностью коры надпочечников понима­ют снижение секреции глюкокортикоидов, связанное с гипопитуита- ризмом.

Нормальные секреция глюкокортикоидов и содержание гормонов ко­ры надпочечников в циркулирующей крови - необходимое условие под­держания нормальных, то есть соответствующих потребностям организ­ма, артериального давления и минутного объема кровообращения. Глю- кокортикоиды не оказывают прямого физиологического действия на эф­фекторы системы кровообращения, но требуются для проявления эффекта на артериолы и сердце катехоламинов и нервной адренергической стиму­ляции, то есть оказывают пермиссивное (англ. permissive - дозволяющий, позволяющий, разрешающий) действие.

Сниженное пермиссивное действие глюкокортикоидов в основном детерминирует низкую переносимость пациентов с болезнью Аддисона неспецифической стрессорной, любой защитной и патологической реак­ций, которые характеризует возрастание минутного объема кровообра­щения, обеспечивающее рост улавливания и потребления клетками сво­бодной энергии, а также доставку к ним энергетических и пластических субстратов:

♦ неспецифическая стрессорная приспособительная и компенсаторная реакция;

♦ состояние после ранений, травм и хирургических вмешательств, системная реакция на кровопотерю;

♦ сепсис, системная воспалительная реакция и др.

Кроме того, следует учитывать, что усиление секреции кортизола представляет собой необходимый элемент неспецифической стрессор­ной реакции на уровне эндокринного звена регуляции обмена веществ и кровообращения. При этом увеличение концентрации кортизола во вне­клеточной жидкости и крови через усиление катаболизма и пермиссив- ного действия глюкокортикоидов на сердце повышает доставку энерго­пластических субстратов клеткам при защитно-приспособительном сис­темном перераспределении энергопластических субстратов, составляю­щем суть стресса. В результате стрессорной интенсификации секреции глюкокортикоидов у пациентов с болезнью Аддисона окончательно па­дает уровень секреции гормонов коры надпочечников и развивается ад­реналовая кома. Звенья патогенеза адреналовой комы в основном пред­ставляют собой следствия низкого пермиссивного действия глюкокор­тикоидов на сердце и сосуды, а также недостаточной активности во вне­клеточной жидкости и циркулирующей крови минералкортикоидов. Из звеньев патогенеза адреналовой комы и недостаточности надпочечников нельзя исключить гипогликемии, патогенез которой в основном склады­вается из неограниченного действием кортизола эффекта инсулина, что на системном уровне приводит к патологическому преобладанию анабо­лизма (в частности росту утилизации глюкозы для гликолиза) и тормо­жению катаболизма. В результате падение глюконеогенеза, рост образо­вания гликогена и утилизации глюкозы при гликолизе снижают концен­трацию глюкозы в крови в такой степени, что гипогликемия может быть ведущей причиной комы у больных с синдромом Аддисона.

При болезни Аддисона и идиопатической недостаточности надпочеч­ников снижение уровня секреции глюкокортикоидов представляет собой результат воспаления и цитолиза клеток железы, вызванных туберкулезом или аутоиммунным поражением надпочечников. Причина недостаточной секреции нормальных гормонов коры надпочечников у больных с адрено- генитальным синдромом - врожденный дефицит активности ключевых ферментов синтеза кортизола, 21-гидроксилазы или 11-бета-гидрокси- лазы.

Хотя у мальчиков с адреногенитальным синдромом некоторые из вто­ричных половых признаков появляются раньше, чем у здоровых детей, половое созревание у них полноценным считать нельзя. Дело в том, что дефицит секреции гонадотропинов обуславливает недоразвитие половых желез и неполноценный сперматогенез, несмотря на вторичные половые признаки и наступление соответствующего периода онтогенеза у подро­стков мужского пола с адреногенитальным синдромом.

Патогенетическим средством терапии и предупреждения дефектов развития у больных с адреногенитальным синдромом служит введение им препаратов на основе глюкокортикоидов (например, 25-50 мг кортизона в сутки). Рост концентрации экзогенных кортикостероидов во внутренней среде и плазме крови в соответствии с принципом регуляции по механиз­му отрицательной обратной связи снижает уровень секреции адренокор- тикотропного гормона, тем самым уменьшая концентрацию аномальных стероидов со свойствами андрогенов в плазме крови. Это возвращает сек- •рецию гонадотропинов на уровень адекватный для нормального полового созревания. В результате у больных девочек вирилизм и гирсутизм под­вергаются обратному развитию, и происходит становление нормального менструального цикла. У больных мальчиков и подростков заместитель­ная терапия кортикостероидами посредством действия аналогичного ме­ханизма обуславливает нормальное половое созревание, то есть формиро­вание образующих и секретирующих тестостерон клеток Лейдига и выво­дящих сперму канальцев яичек.

Врожденный дефицит активности 21-гидроксилазы как причина адре- ногенитального синдрома может приводить к низкому относительно по­требностей систем регуляции и организма синтезу корой надпочечников альдостерона. Дефицит альдостерона обуславливает потерю организмом натрия. Снижение содержания натрия в организме ведет к падению объе­ма внеклеточной жидкости. Снижение объема внеклеточной жидкости может быть причиной летального исхода у новорожденных, если только верный диагноз не диктует необходимости экстренной коррекции дефи­цита объема внеклеточной жидкости путем внутривенной инфузии изо- осмоляльных относительно внеклеточной жидкости растворов. При де­фиците альдостерона проводят заместительную терапию, вводя больным препараты, обладающие свойствами минерапкортикоидов.

При адреногенитальном синдроме, обусловленном генетически де­терминированным дефицитом активности 11-гидроксилазы, стимуляция коры надпочечников высокой действующей концентрацией кортикотро- пина приводит к усиленному синтезу деоксикортикостерона, обладающе­го свойствами минералкортикоида.

В основе синдрома Кушинга лежат избыточная секреция и дейст­вие на клетки-эффекторы глюкокортикоидов. Избыток глюкокортикои- дов как катаболических гормонов антагонистов инсулина через сдвиг соотношения между анаболизмом и катаболизмом в сторону последнего вызывает нарушения развития и деградацию соединительной ткани. В результате синдром характеризуют: а) повышенная ломкость сосудистой стенки; б) снижение массы скелетных мышц как причина мышечной слабости; в) остеопороз. В основном системный остеопороз захватывает позвонки различных отделов. Повышенная ломкость сосудистой стенки проявляет себя частыми и массивными подкожными кровоизлияниями, причинами которых могут быть незначительные травмы. Больные с син­дромом Кушинга страдают от ожирения, при котором жир в основном^: аккумулируется в подкожной жировой клетчатке живота, спины, над- плечий и ягодиц. Своеобразный характер ожирения связан с тем, что; глюкокортикоиды стимулируют липолиз в одних частях тела (конечно-) сти) и липогенез в других (лицо и туловище). Из-за увеличения массы; адипоцитов в области лица, у больных с синдромом Кушинга оно при-| обретает характерную «лунообразную» форму. При этом обычно всегда есть гиперемия кожи лица. Вследствие перерастяжения кожи в областях аккумуляции жира и в результате системной деградации соединитель­ной ткани на коже больных появляются характерные красные (почти фиолетовые) полосы.

Известно, что глюкокортикоиды способствуют повышению образова­ния и высвобождения глюкозы печенью:

♦ вызывая рост скорости глюконеогенеза;

♦ усиливая через интенсификацию протеолиза высвобождение ами­нокислот в качестве субстратов глюконеогенеза из мышечной и лимфоидной ткани;

♦ оказывая пермиссивный эффект, то есть как бы «позволяя» другим катаболическим гормонам оказывать свое действие с максимальной эффективностью.

Все это приводит к гипергликемии, которую усиливает эффект глюко- кортикоидов как антагонистов инсулина. В результате у больных с син­дромом Кушинга выявляют патологически низкую толерантность по от­ношению к глюкозе.

Как катаболические гормоны антагонисты инсулина глюкокортикои­ды в избыточной действующей концентрации повышают липолиз и кон­центрацию свободных жирных кислот в плазме крови, вызывая незначи­тельный метаболический ацидоз, который возникает вследствие роста об­разования кетоновых тел.

Известно, что адекватные потребностям организма секреция и эффек­ты гормонов коры надпочечников представляют собой необходимое ус­ловие нормальных высшей нервной деятельности и развития личности. У больных с синдромом Кушинга избыточная секреция глюкокортикоидов приводит к периодическому деструктивному поведению, которое сменя­ют периоды депрессии. Патологические сдвиги высшей нервной деятель­ности столь выражены, что служат причиной неправильного диагноза эн­догенной депрессии или шизофрении у больных с синдромом Кушинга. Если синдром Кушинга развивается у детей, то антианаболическое дейст­вие кортизола приостанавливает рост тела.

Выделяют гипоталамо-гжофизарный синдром Кушинга, который ха­рактеризует двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников. У 70 % больных с синдромом Кушинга (пациентов с гипоталамо-гипофизарным синдромом Кушинга) дизрегуляция на уровне гипоталамических центров приводит к извращению регуляции секреции глюкокортикоидов в соот­ветствии с принципом «отрицательной обратной связи». В результате секреция кортикотропина аденогипофизом не тормозится при концентра­ции кортизола в крови, которая в четыре-пять раз больше нормальной.

Патогенетическим средством терапии гипоталамо-гипофизарного синдрома Кушинга выступает хирургическое вмешательство с целью дву­стороннего удаления гиперплазированной железы (билатеральная адре- налэктомия). После операции патологические следствия избыточной сек­реции глюкокортикоидов во многом подвергаются обратному развитию.

Падение концентрации кортизола в крови предельно повышает секре­цию кортикотропина. В результате возрастает образование меланоцит- стимулирующего гормона, что, как и при болезни Аддисона, может обу­словить темную пигментацию («бронзовый оттенок») кожи. Больным с удаленными надпочечниками показана заместительная терапия препара­тами на основе глюкокортикоидов. В последующем больные, перенес­шие данное оперативное вмешательство, приобретают определенный опыт, и в предверии стресса той или иной природы сами увеличивают дозу кортикостероидов.

У части больных после билатеральной адреналэктомии постоянно предельно повышенный уровень секреции кортикотропина служит при­чиной образования вторичной базофильной аденомы гипофиза.

У 20 % больных с синдромом Кушинга его причиной является пер­вичная базофильная аденома гипофиза. В таких случаях предпринимают оперативное вмешательство на гипофизе.

У 10 % больных с синдромом Кушинга его причина - это аденома ко­ры надпочечников, продуцирующая патогенно избыточное количество глюкокортикоидов при подавлении секреции кортикотропина из-за высо­кой концентрации кортизола в крови. После введения таким больным препаратов кортикостероидов в определенной и высокой дозе секреция глюкокортикоидов не падает, как это бывает при гипоталамо-гипофи- зарном синдроме Кушинга. После операции удаления аденомы существу­ет опасность острой надпочечниковой недостаточности, то есть адренало­вого криза. Дело в том, что из-за подавления секреции кортикотропина вследствие патогенно высокой секреции кортизола аденомой, другая и не содержащая аденомы железа атрофируется, причем атрофия часто имеет необратимый характер.

Синдром Кона (первичный гипералъдостеронизм) — это следствие образования опухоли надпочечников, клетки которой обладает избира­тельной способностью секреции альдостерона. Избыточно патогенное об­разование альдостерона опухолью через рост реабсорбции натрия из про­света канальцев нефронов увеличивает общее содержание натрия в орга­низме, а значит повышает объем внеклеточной жидкости. Расширение внеклеточного жидкостного сектора ведет к отекам и росту преднагрузки сердца как причинам увеличения минутного объема кровообращения и артериальной гипертензии.

Одновременно с ростом реабсорбции натрия растут экскреция почка­ми калия и протонов, а также образование и реабсорбция бикарбонатных анионов. В результате расстройства водно-солевого обмена и кислотно­основного при синдроме Кона, кроме увеличения объема внеклеточной жидкости, составляют гипокалиемия и метаболический алкалоз. Гипока- лиемия вызывает мышечную слабость, сердечные аритмии, а также паде­ние концентрационной способности почек. Падение концентрационной способности почек в результате гипокалиемии повышает объем выделяе­мой мочи и служит причиной никтурии, то есть частого мочеиспускания по ночам, препятствующего нормальному сну.