Нарушение синаптической передачи в патогенезе посттравматических когнитивных расстройств

Нарушение работы синаптического аппарата при ЧМТ и ее последствиях возможно на трех уровнях: на уровне пресинаптического звена, синаптической щели, а также постсинаптического звена.

Изменения на пресинаптическом уровне могут быть связаны с недостаточностью выработки нейромедиатора, нарушением его депонирования в везикулах, а также расстройством выделения медиатора в синаптическую щель. Недостаточность синтеза медиатора определяется несколькими факторами. Среди них наиболее значимыми являются следующие: 1. низкое количество химических веществ, предшественников нейромедиатора; 2. нехватка ферментов катализаторов реакций синтеза медиатора; 3. энергетический дефицит, возникающий вследствие дисфункции митохондрий пресинаптической

терминали; 4. неполноценное восполнение медиатора за счет нарушения обратного захвата последнего из синаптической щели (Крыжановский Г.Н., 1997; Reilly P.L., Bullock R., 2005).

Недостаточное количество предшественников медиатора возникает при патологии аксонного транспорта, а также нарушениях в цепи реакций синтеза молекул. Воздействие процессов, приводящих к нарушению структурной целостности аксона, а также понижающих его энергообеспеченность и насыщенность трофическими веществами могут привести к снижению эффективности аксонного транспорта и тем самым способствовать ухудшению синаптической передачи (Николлс, Дж.Г. и соавт., 2003).

Нарушение синтеза медиаторов в окончании аксона может возникать в результате структурной патологии и возникновения катаболических процессов, наблюдающихся под влиянием как первичных, так и вторичных патогенетических факторов ЧМТ.

Огромное значение в формировании дисфункции синаптического аппарата играет нарушение взаимодействия между белками SNARE-комплекса, среди которых важнейшее место занимают синапсин 1 и синтаксин 1. Так в эксперименте обнаружено, что в перитравматической области наблюдается снижение концентрации синапсина 1. В то же время, в областях контралатеральных повреждению отмечено повышение содержания белка, носящее, по мнению авторов, компенсаторный характер (Alvarez X.A., 2013). В другом исследовании после нетяжелой ЧМТ отмечено увеличение экспрессии мРНК синапсина 1 в ипсилатеральной затылочной доле и снижение в контралатеральной. Кроме того, установлено повышение фосфорилирования белка ипсилатерально в затылочной доле и гиппокампе (Griesbach G.S et al., 2002).

После среднетяжелой травмы обнаружено уменьшение экспрессии синапсина I в ипсилатеральном гиппокампе. В то же время в контралатеральном гиппокампе изменений не было. Также отмечено уменьшение количества белка в ипсилатеральной париетальной коре и увеличение в контрлатеральной (Ansari,

M.A. et al., 2008; Griesbach, G.S. et al., 2009). Другие авторы указывают, что при ЧМТ наблюдается общее уменьшение концентрации синапсина 1, что заметно ухудшает синаптическую пластичность и отрицательно сказывается на реализации когнитивных функций (Szabo Z. et al., 2010). При этом установлено, что нокаут генов, кодирующих синтез синапсина 1 и синапсина 2, приводит к существенному снижению количества везикулярных пузырьков в пресинаптической терминали и уменьшению их заполнения такими нейромедиаторами как глутамат и ГАМК (Bogen, I.L. et al., 2006). В то же время было обнаружено существенное повышение экспрессии мРНК в височной коре у пациентов с шизофренией молодого возраста для синапсина I.

Sharp F.R., 2000).

При исследовании содержания синтаксина 1 у больных с начальной стадией БА установлено увеличение белка в неокортексе (Mukaetova-Ladinska E.B. et al., 2000). Было показано, что большее количество синтаксина в различных отделах коры головного мозга наблюдалось у больных имевших мягкую степень деменции при БА, а также перенесших ишемический инсульт (Honer W.G. et al., 2012). В других исследованиях напротив отмечено понижение его содержания в коре головного мозга (Shimohama S. et al., 1997; Pigino G. et al., 2003). При сравнительном анализе определено достоверное снижение уровня белка в неокортексе у больных с БА и деменцией с тельцами Леви (ДТЛ) по сравнению с группой лиц, не имевших когнитивных нарушений. Другие авторы не выявили изменений концентрации белка в коре и гиппокампе при БА (Ramirez M.J., et al., 2001).

Следующий уровень, на котором возможно нарушение синаптической передачи располагается непосредственно в синаптической щели. В данном случае возникновение изменений может быть связано с патологией взаимодействия нейромедиатора с рецептором, а также нарушением удаления активных молекул. Нарушение взаимодействия с рецептором определяется несколькими причинами.

Во первых возможно изменение сродства нейромедиатора с постсинаптическими рецепторами (Ашмарин И.П. и соавт., 1999). В данном варианте может наблюдаться как снижение, так и повышение афинности. Снижение сродства возникает при воздействии антагонистов рецепторов или антирецепторных антител. Повышение афинности связывают с активацией генетического аппарата и увеличения абсолютного количества рецепторов. Кроме того, под воздействием ряда патологических процессов возможно возникновение гиперстимуляции рецепторов. Так например избыточная стимуляция глутаматных NMDA- рецепторов наблюдается при гипоксии и ЧМТ, вследствие усиленного выброса глутамата из пресинаптической терминали (Bullock R. et al., 1995; Globus, M.Y. et al., 1995).

Удаление нейромедиатора осуществляется с одной стороны, как уже было сказано, за счет реаптейка посредством работы белков-транспортеров, а с другой стороны благодаря деградации вследствие действия определенных ферментов. Нарушение этого процесса ведет к избыточному накоплению нейромедиатора в синаптической щели. В результате развивается длительная стимуляция постсинаптического нейрона, которая способна привести к его перенапряжению и, в конечном итоге, повреждению внутриклеточных структур, что становиться особенно заметным в условиях таких патологических состояний как гипоксия и энергетический дефицит (Крыжановский Г.Н., 1997).

Третий уровень возможного возникновение блокады синаптического взаимодействия связан с поражением постсинаптического нейрона. При ЧМТ на данном уровне могут наблюдаться изменения структуры мембран и ионных каналов. В целом патология мембраны может обуславливать не только развитие нарушений процессов биоэлектрогенеза, но также и приводить к гибели самой клетки. Известно, что мембраны нейронов представляют собой липидный бислой,

в котором располагаются ряд структурных элементов (Болдырев А.А. и соавт., 2010). При ЧМТ наблюдается значительная активация ПОЛ, продукты которого способны воздействовать на цитоплазматические и внутриклеточные мембраны (Мороз В.В., и соавт., 2011). Усиление ПОЛ может вести к избыточной деградации их фосфолипидных компонентов. Уже отмечалось, что важнейшим звеном нарушения деятельности нервных клеток является развитие энергетического дефицита. Причиной возникновения недостаточности энергообеспечения является дисфункция митохондрий, которая в свою очередь может развиваться вследствие нарушения структуры их мембран под действием продуктов ПОЛ и других компонентов оксидантного стресса (Orth M., Schapira A.H., 2001; Wu A. et al., 2009). Кроме того, повреждение митохондрий происходит за счет нарушения Са2+ гомеостаза. В условиях патологии возникают предпосылки для резкого увеличения концентрации внутриклеточного Са2+, вследствие чего происходит развитие ряда Са2+-зависимых процессов, связанных в частности с активацией протеаз, эндонуклеаз, что приводит к гибели клетки (Bűki, A. et al., 1999).

Таким образом, развитие посттравматических когнитивных нарушений определяется целым комплексом взаимодополняющих друг друга факторов, способных оказывать потенцирующий эффект. При этом ключевая роль отводится патологии синаптического взаимодействия, приводящего к нарушению пластической трансформации нейронов, лежащей в основе механизмов реализации когнитивных функций.