1.2. Роль микроциркуляторных расстройств и дисфункции сосудистого эндотелия в патогенезе кардиометаболических заболеваний

Кардиометаболические заболевания включают, но не ограничиваются атеросклерозом коронарных и сонных артерий, инсультом, патологией периферических сосудов, поражением органов-мишеней при гипертонической болезни (ГБ), расстройствами обмена веществ.

микроангиопатии являются не только следствием поражения крупных сосудов, но и могут быть самостоятельной патогенетической основой разных заболеваний [216].

Ряд крупномасштабных эпидемиологических исследований показал, что ранние изменения в системе микроциркуляции предоставляют важную информацию относительно будущего риска системных сосудистых заболеваний [191]. T.Y. Wong и соавт. (2005) установлено, что ретинопатия, как классическая модель микрососудистой патологии, является независимым предиктором застойной сердечной недостаточности даже у лиц без ранее существовавших ИБС, сахарного диабета или АГ [172]. Сосудистые изменения сетчатки, по мнению некоторых авторов, также могут расцениваться как «зеркало» доклинической патологии мозговых и коронарных микрососудов [65]. Это свидетельствует о том, что пациенты на бессимптомной стадии заболевания могут получить потенциальную выгоду от ранней диагностики микроциркуляторных расстройств.

Как показал эксперимент J. Le Noble и соавт. (1990) структурные изменения капилляров и мелких артериол в m.cremaster 5-6-недельных крыс со спонтанной гипертензией выявлялись еще до существенного повышения кровяного давления [47]. H. Norrelund и соавт. (1994) установили, что суженный просвет почечных афферентных артериол способствовал развитию повышенного АД по итогам 16­недельного наблюдения за крысами с односторонней нефрэктомией [76].

Нельзя не отметить, что остается открытым вопрос о причинно­следственной связи микро- и макрососудистой патологии. Наиболее вероятным представляется процесс по типу «порочного круга», когда уже существующие расстройства микроциркуляции поддерживают или даже усиливают параллельно текущие патологические состояния. Типичным примером такого взаимодействия

может быть поражение органов-мишеней при ГБ. Хотя механизмы расстройств микрокровотока остаются еще до конца не изученными, можно утверждать, что анализ состояния микрогемодинамики может быть использован как продромальный индикатор и независимый фактор риска ранних патофизиологических процессов в системном кровотоке, что позволяет вовремя инициировать целевую терапию еще до наступления явных сердечно-сосудистых и метаболических нарушений [141].

Признание системы микроциркуляции одним из важнейших звеньев сердечно-сосудистой системы привело к разработке новых методов контроля состояния регионарного кровообращения, каждый из которых обладает своими преимуществами и ограничениями [16,62]. На протяжении последних десятилетий для исследования состояния локального кровотока главным образом использовались: оценка оксигенации тканей, оптическая микроскопия, лазерная допплеровская флоуметрия и ультразвуковые методы. Перспективными тест- системами также являются темнопольная микроскопия и поляризационная спектроскопия. Объектом исследования статуса регионарной гемодинамики обычно является кожный покров и слизистые оболочки, поскольку здесь наиболее легко применимы мало- или неинвазивные диагностические методики. Особую актуальность это получает ввиду того, что показатели кожной микроциркуляции могут быть использованы в качестве суррогатного маркера генерализованной дисфункции микрососудов при различных заболеваниях [143].

снижаются [20,40]. Вместе с тем подобные исследования носят единичный характер, а, учитывая тесную взаимосвязь нарушений обмена пуринов с кардиоваскулярной патологией, существует явная необходимость более детального изучения этой проблемы.

Микроциркуляторный кровоток служит привлекательной целью для многочисленных исследований отчасти и потому, что является местом, где реализуется основная функция сосудистой системы, а именно, доставка кислорода и других питательных веществ к клеткам и удаление продуктов их метаболизма. Немаловажным считается и участие микроциркуляторного русла в ограничении значимых колебаний гидростатического давления в тонкостенных капиллярах. Это достигается на уровне артериол поддержанием оптимального сосудистого тонуса, что делает микрососуды важным местом регулирования локального и общего периферического сопротивления и, следовательно, АД [146].

Кровеносная система должна не только поддерживать перфузию в тканях, но и контролировать кровоток в соответствии с меняющимися условиями функционирования. Для достижения этой цели сосудам требуется адекватно отвечать на различные стимулы (механические импульсы, напряжение кислорода, углекислого газа, других метаболитов и вазоактивных веществ). Регуляция тканевого кровотока и сосудистого сопротивления осуществляется за счет миогенных, нейрогенных и гуморальных механизмов.

атеросклерозу, но и также может способствовать артериальному тромбозу. Обсуждается возможная роль эндотелия при венозных тромбозах, даже при отсутствии признаков травмы сосудистой стенки. Подавляющее большинство эндотелиальных клеток расположены в микрососудистом русле, поэтому они играют ключевую роль при таких патологиях как тромботические микроангиопатии и ДВС-синдром [75].

Эндотелиальные клетки поддерживают тонус сосудов, синтезируя сосудосуживающие (тромбоксан А2, эндотелин-1, простагландин Н2) и сосудорасширяющие (оксид азота (NO), простагландин I2, эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF)) вещества [98]. Продукция этих вазоактивных веществ происходит в ответ на действие физических и гуморально­химических стимулов. Среди наиболее важных молекул сосудорасширяющего действия стоит отметить NO, который также участвует в процессах ингибирования агрегации тромбоцитов, адгезии моноцитов и пролиферации гладкомышечных клеток. NO образуется из L-аргинина под действием эндотелиальной NO-синтазы в присутствии таких кофакторов, как тетрагидробиоптерин. NO диффундирует к гладкомышечным клеткам сосудов и активирует гуанилатциклазу, что приводит к последующей вазодилатации [171]. Под вазомоторной дисфункцией эндотелия принято понимать состояние, характеризующееся преобладанием вазоконстрикторного потенциала над вазодилатационным.

ЭД прочно ассоциирована с АГ. Результаты Framingham Heart Study показали, что тяжесть гипертонии была связана со степенью поток- опосредованной вазодилатации [64]. Доказательства того, что ЭД предшествует

АГ, исходят из работ по фармакологическому ингибированию NO-синтазы, которое приводит к значительному повышению артериального давления [179]. Противоположные результаты приводят D. Shimbo и соавт. (2010). По данным наблюдения за 3500 участниками многонационального исследования атеросклероза (Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA) study) ЭД не являлась предиктором развития АГ [89]. Таким образом, вопрос о причинно-следственной связи ЭД с АГ остается открытым.

ЭД является ценным инструментом для прогнозирования развития атеросклероза и, в конечном счете, ИБС. Антиатерогенная роль NO показана в нескольких исследованиях на животных моделях, в которых ингибирование эндотелиального синтеза NO ускоряло атеросклеротическое поражение аорты и коронарных артерий [145]. Кроме того, в экспериментах in vitroустановлено, что окисленные липопротеины и лизофосфатидилхолин, как два наиболее значимых медиатора атерогенеза, подавляют образование NO и EDHF [136]. ЭД также приводит к нестабильности атеросклеротической бляшки за счет неэффективных антиагрегационной, антитромботической и фибринолитической функций [59].

В современном представлении ЭД считается генерализованным патологическим процессом, в равной степени проявляющимся как на микро, так и на макрососудистом уровне [134]. Именно этот факт объясняет, почему функция эндотелия периферических микрососудов коррелирует с эндотелиальной функцией в коронарных артериях [150].

Функциональные нарушения эндотелия с течением времени приводят к структурным изменениям сосудистой стенки. По данным J.P. Halcox и соавт. (2009) ЭД была связана со среднегодовым прогрессированием толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [90].

То, что ЭД является важным механизмом кардиоваскулярного риска, объясняет ее прогностическое значение. ЭД коронарных микрососудов предсказывает острые сердечно-сосудистые события независимо от наличия атеросклеротического процесса [163]. Несколько крупномасштабных исследований признали дополнительное значение оценки функции эндотелия

периферических сосудов, как предиктора неблагоприятного исхода. Так, L. Hirschи соавт. (2011) полагают, что у здоровых людей без сердечно-сосудистых заболеваний поток-опосредованная вазодилатация плечевой артерии предопределяет долгосрочные фатальные события в дополнение к традиционным факторам риска [196]. Следовательно, дисфункция эндотелия, как состояние, ассоциирующееся почти с каждым кардиометаболическим заболеванием, может рассматриваться как фактор сердечно-сосудистого риска.

Многие исследования показали потенциальную прогностическую роль оценки ЭД периферических сосудов в условиях мероприятий вторичной профилактики. У пациентов с поздними стадиями ишемической сердечной недостаточности ЭД служит сильным и независимым предиктором смертности в течение ближайшего года [213].

ЭД периферических и коронарных сосудов является не только маркером сердечно-сосудистого риска, но и непосредственно вносит весомый вклад в прогрессирование различных заболеваний. Микрососудистая дисфункция эндотелия, по мнению D. Hasdai и соавт. (1997), может способствовать нарушению регуляции кровоснабжения миокарда, что является риском развития последующих ишемических повреждений [67].

Таким образом, ЭД в качестве самой ранней сосудистой аномалии является начальным этапом сердечно-сосудистого континуума от нормального физиологического состояния к клиническим событиям, в том числе и фатальным. Это положение делает сосудистый эндотелий привлекательной целью различных терапевтических стратегий. В настоящее время известно, что такие вмешательства, как модификация образа жизни и различные классы фармакологических препаратов могут улучшить функцию эндотелия [99].

Несмотря на то, что вазомоторная ЭД является предиктором сердечно­сосудистых событий, остается открытым вопрос обладает ли ее обратимость какой-либо прогностической информацией. Как сообщает M.G. Modena и соавт. (2002) у 400 женщин в постменопаузе с легкой и умеренной АГ без признаков патологии коронарных артерии нормализация АД в течение 6 месяцев на фоне

антигипертензивной терапии не сопровождалась улучшением исходно нарушенной поток-опосредованной дилатации плечевой артерии в 37,5% случаев. Последующее наблюдение на протяжении 67 месяцев за этими пациентами выявило почти 7-кратное увеличение риска кардиоваскулярных событий [161]. Следовательно, стойкое нарушение ЭД, несмотря на оптимальную терапию по снижению факторов риска, оказывает негативное влияние на исход сердечно­сосудистых заболеваний.

Открытие эндотелия в качестве важнейшего органа, ответственного за адаптационный резерв сосудистой системы, и признание ЭД ключевым патологическим состоянием, связанным с большинством сердечно-сосудистых факторов риска, послужило толчком к развитию и совершенствованию различных диагностических методик. В клинической практике функцию эндотелия наиболее часто оценивают путем определения лабораторных маркеров, либо с помощью функциональных и фармакологических проб. Хотя в настоящее время известны практически все вещества, образующиеся в эндотелии, только некоторые из них могут иметь потенциальное клиническое применение. Таким образом, определение эндотелиальных биомаркеров остается в основном инструментом экспериментальных исследований [145].

Основной принцип инструментальных методов основан на том, что здоровые артерии расширяются в ответ на реактивную гиперемию (поток- опосредованная вазодилатация) или на действие таких фармакологических стимулов, как ацетилхолин (Ах), брадикинин, серотонин через высвобождение эндотелием NO и/или других вазоактивных веществ. При патологических состояниях эндотелий-зависимая вазодилатация снижается или полностью отсутствует [99]. Пробы с экзогенными донорами NO (нитроглицерин (Нг)) применяют для того, чтобы дифференцировать эндотелий-зависимый ответ от эндотелий-независимого, который в большей степени связан не с функциональными, а со структурными (гладкомышечный слой) сосудистыми изменениями.

Функция эндотелия чаще всего оценивается в периферическом звене системы кровообращения, так как прямая оценка в коронарных артериях делает метод высоко инвазивным и связанным со значительным риском для обследуемого. Важно отметить, что определенные таким образом показатели периферических сосудов коррелируют с коронарной ЭД [91].

Таким образом, современные методы исследования микрокровотока могут выявлять изменения в структуре и функции сосудов, определять их эндотелий зависимые или независимые реакции. Идеальный метод должен в относительно короткий период обеспечить возможность неинвазивно получить воспроизводимые результаты измерений, независимо от характеристики тканей. Кроме того, полученные данные должны быть доступными для понимания в повседневной клинической практике. Высокочастотная ультразвуковая допплерография позволяет не только оценить количественные скоростные характеристики кровотока сосудов различного калибра, но и определить качественный состав лоцируемого участка тканей (преимущественно венулярное, артериолярное или капиллярное наполнение). Кроме того, использование комплекса функциональных и фармакологических проб дает возможность детально изучить процессы регуляции тканевого кровотока [10]. Метод хорошо себя зарекомендовал как способ раннего выявления и мониторинга микроциркуляторных расстройств у больных с системными и регионарными нарушениями кровообращения [26]. Между тем, работ по использованию высокочастотной ультразвуковой допплерографии у больных подагрой в доступной литературе нами не встречено.