ПАТОГЕНЕЗ ГИПО- И ГИПЕРТИРЕОЗА

Гипотиреоз - патологическое состояние вследствие низкого уровня секреции гормонов щитовидной железы и связанной с ним недостаточ­ности нормального действия гормонов на клетки, ткани, органы и орга­низм в целом.

Так как проявления гипотиреоза (табл. 28.3) аналогичны многим при­знакам других болезней, то при обследовании больных гипотиреоз неред­ко остается незамеченным.

Первичный гипотиреоз возникает в результате заболеваний самой щитовидной железы. Первичный гипотиреоз может быть осложнением лечения больных с тиреотоксикозом радиоактивным йодом, операций на щитовидной железе, влияния на щитовидную железу ионизирующих из­лучений (лучевая терапия при лимфогранулематозе в области шеи), а также у части больных представляет собой побочный эффект йод-содер- жащих препаратов.

В ряде развитых стран наиболее частой причиной гипотиреоза являет­ся хронический аутоиммунный лимфоцитарный тиреоидит (болезнь Хашимото), который у женщин возникает чаще, чем у мужчин. При бо­лезни Хашимото равномерное увеличение щитовидной железы едва за­метно, а с кровью больных циркулируют аутоантитела к аутоантигенам тиреоглобулина и микросомной фракции железы.

Болезнь Хашимото как причина первичного гипотиреоза нередко раз­вивается одновременно с аутоиммунным поражением коры надпочечни­ков, обуславливающим недостаточность секреции и эффектов ее гормо­нов (аутоиммунный полигландулярный синдром).

Вторичный гипотиреоз - это следствие нарушения секреции тирео- тропного гормона (ТТГ) аденогипофизом. Чаще всего у больных недоста­точность секреции ТТГ, вызывающая гипотиреоз, развивается вследствие хирургических вмешательств на гипофизе или является результатом воз­никновения его опухолей. Вторичный гипотиреоз часто сочетается с не­достаточной секрецией других гормонов аденогипофиза, адренокортико- тропного и прочих.

Определить вид гипотиреоза (первичный или вторичный) позволяет исследование содержания в сыворотке крови ТТГ и тироксина (ТД Низ­кая концентрация Т₄ при росте содержания в сыворотке ТТГ свидетель-

Связь симптомов гипотиреоза со звеньями его патогенеза как со следствиями низкого системного действия гормонов щитовидной железы

Звено патогенеза

Слабость, сонливость, повы­шенная утомляемость

Сухость кожи

Брадикардия, снижение ми­нутного объема кровообраще­ния вплоть до вызывающей ко­му артериальной гипотензии

Утолщение волос

Утолщение век, «надутое ли­цо» и «отекшие» конечности

Непереносимость холода

Запор

Роста массы тела

Изменение тембра голоса

Избыточные и иррегулярные менструальные кровотечения

Неполная глухота

Сниженный уровень активности психических процес­сов и низкая возбудимость центральной нервной сис­темы

Низкий уровень адренергической стимуляции пото­вых желез

Системное падение чувствительности адренорецеп- торов

Связанное с гипотиреозом извращение белкового синтеза

Накопление в интерстиции мукополисахаридов, обу­словленное расстройствами образования белков и де­фектами развития вследствие гипотиреоза (микседема^[7])

Невозможность интенсификации теплопродукции из- за угнетенного аэробного биологического окисления

Системные гипоэргоз, недостаточность анаболизма и падение возбудимости нейронов на уровне кишечника

Угнетение липолиза и аккумуляция триглицеридов, связанные с гипотиреозом

Утолщение голосовых связок, вызванное микседемой

Патогенез не ясен.

Дефекты развития при кретинизме, падение возбуди­мости соответствующих нейронов и рецепторов

ствует о том, что в соответствии принципом регуляции по обратной от­рицательной связи снижение образования и высвобождения Т₄ служит стимулом для роста секреции ТТГ аденогипофизом. В этом случае гипо­тиреоз определяют как первичный. Когда при гипотиреозе снижена кон­центрация в сыворотке ТТГ, или в том случае, если, несмотря на гипо­тиреоз, концентрация ТТГ находится в диапазоне среднестатистической нормы, снижение функции щитовидной железы является вторичным ги­потиреозом.

При неявном субклиническом гипотиреозе, то есть при минимальных клинических проявлениях или отсутствии симптомов недостаточности функции щитовидной железы, концентрация Т₄ может находиться в пре­

делах нормальных колебаний. При этом уровень содержания ТТГ в сыво­ротке повышен, что предположительно можно связать с реакцией роста секреции ТТГ аденогипофизом в ответ на неадекватное потребностям ор­ганизма действие гормонов щитовидной железы. У таких больных в пато­генетическом отношении может быть оправданным назначение препара­тов щитовидной железы для воссстановления на системном уровне нор­мальной интенсивности действия тиреоидных гормонов (заместительная терапия).

Более редкие причины гипотиреоза - это генетически детерминиро­ванная гипоплазия щитовидной железы (врожденный атиреоз), наслед­ственные нарушения синтеза ее гормонов, связанные с отсутствием нор­мальной экспрессии генов определенных ферментов или ее недостаточно­стью, врожденная или приобретенная пониженная чувствительность кле­ток и тканей к действию гормонов, а также низкое поступление йода как субстрата синтеза гормонов щитовидной железы из внешней среды во внутреннюю. Последняя причина гипотиреоза свойственна только «бед­ным кварталам» мирового сообщества, то есть может быть и в нашем удерживаемом за чертой бедности многострадальном Отечестве.

Гипотиреоз можно считать патологическим состоянием, обусловлен­ным дефицитом в циркулирующей крови и всем организме свободных гормонов щитовидной железы. Известно, что гормоны щитовидной желе­зы трийодтиронин (Тз) и тироксин связываются с ядерными рецепторами клеток-мишеней. Сродство тиреоидных гормонов к ядерным рецепторам высоко. При этом сродство к Тз в десять раз превышает сродство к Т4. Не­смотря на это, можно считать, что специфической активностью обладают оба гормона. Кроме того, тиреоидные гормоны взаимодействуют с низко­аффинными по отношению к ним связывающими цитоплазматическими участками клеток мишеней. Эти протеины, скорее всего, не аналогичны белкам ядерных рецепторов и служат для удержания гормонов в непо­средственной близости от истинных рецепторов.

Основное воздействие гормонов щитовидной железы на обмен ве­ществ - это увеличение потребления кислорода и улавливания клетками свободной энергии в результате усиления биологического окисления. По­этому потребление кислорода в условиях относительного покоя у боль­ных с гипотиреозом находится на патологически низком уровне. Данный эффект гипотиреоза наблюдается во всех клетках, тканях и органах, кро­ме головного мозга, клеток системы мононуклеарных фагоцитов и гонад. Таким образом, эволюция отчасти сохранила не зависящими от возмож­ного гипотиреоза энергетический обмен на супрасегментарном уровне системной регуляции, в ключевом звене системы иммунитета, а также обеспечение свободной энергией репродуктивной функции. Тем не менее, дефицит массы в эффекторах системы эндокринной регуляции обмена веществ (дефицит гормонов щитовидной железы) приводит к дефициту свободной энергии (гипоэргозу) на системном уровне. Мы считаем это од­ним из проявлений действия общей закономерности развития болезни и патологического процесса вследствие дизрегуляции, - через дефицит массы и энергии в системах регуляции к дефициту массы и энергии на уровне всего организма.

Системный гипоэргоз и падение возбудимости нервных центров вследствие гипотиреоза проявляет себя такими характерными симптома­ми недостаточной функции щитовидной железы как повышенная утом­ляемость, сонливость, а также замедление речи и падение когнитивных функций.

Большая часть свободной энергии, утилизируемой клеткой, использу­ется для работы Ыа⁺/ К⁺-АТФазного насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность работы этого насоса, увеличивая количество составляющих его элементов. Так как практически все клетки обладают таким насосом и реагируют на тиреоидные гормоны, то к системным эф­фектам тиреоидных гормонов относится повышение эффективности рабо­ты данного механизма активного трансмембранного переноса ионов. Это происходит посредством роста улавливания клетками свободной энергии и через увеличение числа единиц Ыа⁺/К⁺-АТФазного насоса.

Гормоны щитовидной железы усиливают чувствительность адрено- рецепторов сердца, сосудов и других эффекторов функций. При этом в сравнении с другими регуляторными влияниями адренергическая сти­муляция возрастает в наибольшей степени, так как одновременно гор­моны подавляют активность фермента моноаминооксидазы, разрушаю­щей симпатический медиатор норадреналин. Гипотиреоз, снижая интен­сивность адренергической стимуляции эффекторов системы кровообра­щения, приводит к снижению минутного объема кровообращения (МОК) и брадикардии в условиях относительного покоя. Другая причина низких величин минутного объема кровообращения - это сниженный уровень потребления кислорода как детерминанты МОК. Снижение ад­ренергической стимуляции потовых желез проявляет себя характерной сухостью кожи.

Гипотиреоидная (миксематозная) кома — редкое осложнение гипоти­реоза, которое в основном складывается из следующих дисфункций и на­рушений гомеостазиса:

♦ Гиповентиляция как результат падения образования углекислого га­за, которую усугубляет центральное гипопноэ из-за гипоэргоза ней­ронов дыхательного центра.

♦ Артериальная гипотензия как следствие снижения МОК и гипоэр­гоза нейронов сосудодвигательного центра, а также падения чувст­вительности адренорецепторов сердца и сосудистой стенки.

♦ Гипотермия в результате падения интенсивности биологического окисления на системном уровне.

Запор как характерный симптом гипотиреоза вероятно обусловлен системным гипоэргозом и может быть результатом расстройств внутри- центральных отношений вследствие падения функции щитовидной же­лезы.

Гормоны щитовидной железы, как и кортикостероиды, индуцируют белковый синтез, активируя механизм транскрипции генов. Это основной механизм, посредством действия которого влияние Тз на клетки усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотистый баланс. Поэтому гипотиреоз нередко вызывает отрицательный азотистый баланс. Тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды, повышают уровень транс­крипции гена гормона роста человека (соматотропина). Поэтому развитие гипотиреоза в детском возрасте может быть причиной задержки роста те­ла. Тиреоидные гормоны стимулируют синтез белка на системном уровне не только через усиление экспрессии гена соматотропина. Они усиливают синтез белка, модулируя функционирование других элементов генетиче­ского материала клеток и повышая проницаемость плазматической мем­браны для аминокислот. В этой связи гипотиреоз можно считать патоло­гическим состоянием, которое характеризует угнетение белкового син­теза как причина задержки умственного развития и роста тела детей с гипотиреозом. Связанная с гипотиреозом невозможность быстрой ин­тенсификации белкового синтеза в иммунокомпетентных клетках может служить причиной дизрегуляции специфического иммунного ответа и приобретенного иммунодефицита вследствие дисфункций как Т-, так и В-клеток.

Одним из эффектов тиреоидных гормонов на метаболизм является усиление липолиза и окисления жирных кислот с падением уровня их со­держания в циркулирующей крови.

Гормоны щитовидной железы - важные эффекторы систем регуляции развития по ходу онтогенеза. Поэтому гипотиреоз у плодов или новорож­денных приводит к кретинизму (фр. cretin, тупица), то есть сочетанию множественных дефектов развития и необратимой задержки нормального становления ментальных и когнитивных функций. Для большинства больных с кретинизмом вследствие гипотиреоза характерна микседема.

Патологическое состояние организма вследствие патогенно избыточ­ной секреции гормонов щитовидной железы называют гипертиреозом (табл. 28.4). Под тиреотоксикозом понимают гипертиреоз крайней сте­пени тяжести.

Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) обусловлена ауто­иммунным поражением щитовидной железы и является самой частой причиной тиреотоксикоза. Примерно у 40 % больных диффузным ток­сическим зобом наблюдают офтальмопатию, которую нередко харак­теризуют периорбитальный отек, коньюктивит, экзофтальм, а также поражение внеглазных мышц.

Гипертиреоз как синдром.

Связь симптомов и звеньев патогенеза

Звено патогенеза (результат усиленного действия тиреоидных гормонов)

Расстройства сна, раздражитель­ность, непроизвольные дрожатель­ные движения

Снижение массы тела при хоро­шем аппетите и доступности пищи

Избыточное потение, в том чис­ле в условиях покоя и при ком­фортной температуре внешней среды: непереносимость роста температуры окружающей среды

Тахикардия, рост минутного объема кровообращения в услови­ях покоя, возрастание пульсового давления

Мышечная слабость. Больной помогает себе руками, когда встает со стула (симптом табурета)

Диарея

Аменорея

Повышение возбудимости центральной нервной системы и активация психических процессов

Рост потребления кислорода организмом и утили­зации свободной энергии на системном уровне. Уси­ление липолиза

Рост теплопродукции в организме, вторичный по отношению к интенсификации аэробного биологи­ческого окисления на системном уровне Рост адре­нергической стимуляции потовых желез вследствие повышения чувствительности адренорецепторов и угнетения активности фермента (моноаминооксида- за), разрушающего норадреналин

Рост чувствительности адренорецепторов на уров­не сердца. Возрастание потребления кислорода ор­ганизмом

Усиление вхождения в миоциты калия при росте выхода из них натрия как причина патологических изменений трансмембранного потенциала и падения возбудимости

Патогенно избыточная активация системы адени- латциклазы энтероцитов

Патогенез не ясен. Вторична по отношению к из­менению состояния всех клеток организма из-за по­вышенной концентрации тиреоидных гормонов в циркулирующей крови

Болезнь Грейвса может иметь семейный характер. От данного заболе­вания чаще страдают пожилые женщины. Офтальмопатия при болезни Грейвса также является семейной. Ее патогенез неясен. Офтальмопатию связывают с присутствием в крови больных так называемого экзофталь- мического фактора, возможно имеющего гипофизарное происхождение.

Симптом Грефе - при опускании глазного яблока веко двигается толчками, неравномерною - у больных болезнью Грейвса обусловлен эк­зофтальмом и поражением внеглазных мышц при офтальмопатии. Оди­ночные или множественные токсические аденомы щитовидной железы также могут вызывать тиреотоксикоз через не контролируемую систем­ной регуляцией патогенно избыточную секрецию тиреоидных гормонов. В данном случае причину тиреотоксикоза может элиминировать лишь хи­рургическое удаление аденомы или лечение радиоактивным йодом.

Тиреотоксикоз может быть ятрогенным, то есть обусловленным прие­мом внутрь или парентеральным введением препаратов, содержащих йод, которые приводят к возрастанию уровня синтеза тиреоидных гормонов.

Риск тиреотоксикоза как осложнения действия на организм йод-содержа- щих препаратов особенно велик у больных с многоузловым, эндемиче­ским зобом и болезнью Грейвса.

Тиреоидит, обуславливая высвобождение тиреоидных гормонов из воспаленной и болезненной железы, может быть причиной тиреотоксико­за. Предположительно тиреоидит, вызывающий тиреотоксикоз, связан с вирусной инфекцией.

Бета-один-адреноблокаторы как средства фармакотерапии при тирео- токсическом кризе снижают уровень возбуждения соответствующих ад- ренорецепторов на уровне сердца, тем самым снижая тахикардию как фактор риска сердечных аритмий у больных с предельно выраженным гипертиреозом.

Кроме того, данные средства снижают тяжесть тиреотоксикоза, тор­мозя превращение тироксина в трийодтиронин, то есть в наиболее актив­ный из тиреоидных гормонов.

Антагонисты кальциевых каналов снижают возбудимость рабочих и проводящих кардиомиоцитов, которая растет вследствие роста возбуди­мости адренорецепторов на уровне сердца.

Йод-содержащие препараты как средства терапии больных в со­стоянии тиреотоксикоза снижают концентрацию тироксина в крови, угнетая высвобождение тиреоидных гормонов из железы в циркули­рующую кровь.