МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЦИДОЗ, СВЯЗАННЫЙ С ДИСФУНКЦИЯМИ НА УРОВНЕ СЕГМЕНТОВ НЕФРОНА

Почечная недостаточность может приводить к метаболическому ацидо­зу с увеличением АПП. У здоровых людей и у пациентов с хронической почечной недостаточностью нормальное высвобождение протонов при ути­лизации аминокислот, поступивших в организм с пищей, составляет около 1 ммоль/кг массы тела за сутки.

Почечный тубулярный ацидоз - это метаболический ацидоз при нор­мальном анионном пробеле плазмы и повышенной концентрации хлоридно- го аниона во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови, ко­торый представляет собой следствие несостоятельности почек как эффектора систем удержания концентрации протонов во ВнЖ в нормаль­ных пределах.

Если почки выделяют протоны с мочой недостаточно относительно их высвобождения в клетки и во внутреннюю среду, то развивается почечный тубулярный ацидоз.

В основе функции почек как эффектора систем удержания [Н⁺] в нормаль­ных пределах лежит активная секреция ионов водорода клетками тубулярно­го эпителия в просвет канальцев. Нормальная секреция протонов эпителио- цитами проксимальных сегментов нефрона - это необходимое условие ненарушенных реабсорбции бикарбонатного аниона, экскреции протонов в виде одноосновного фосфатного аниона (Н₂Р0₄‘, «титруемая кислотность мочи») и в виде >Ш₄⁺ с конечной мочой.

НС0₃ в конечной моче в значительных количествах (бикарбонатурию) сле­дует рассматривать как признак недостаточной секреции протонов в просвет почечных канальцев или результат компенсаторного усиления ренальной эк­скреции бикарбонатного аниона в ответ на развитие алкалоза.

Общее количество бикарбонатных анионов, которое из почек поступает в плазму крови и во внеклеточную жидкость, составляют:

♦ число бикарбонатных анионов, реабсорбируемых в проксимальных сегментах нефрона из ультрафильтрата в плазму, которое определяет величина секреции протонов клетками тубулярного эпителия;

♦ количество бикарбонатных анионов, которое образуется в почках при синтезе и экскреции КН₄⁺.

Основная масса протонов, которые поступают в просвет канальцев в ходе их активной секреции эпителиоцитами, попадает туда в проксимальных сег­ментах нефрона. В просвете канальцев проксимальных сегментов бикарбо- натные анионы из состава ультрафильтрата и активно секретируемые прото­ны образуют угольную кислоту. Угольная кислота в просвете канальцев служит субстратом карбоангидразы, которая ведет к распаду Н₂С0₃ на воду и угле­кислый газ. В результате возникает градиент напряжений углекислого газа между просветом канальцев и цитозолем их эпителиоцитов, и углекислый газ диффундирует в клетки тубулярного эпителия. В этих клетках карбоангидра- за образует угольную кислоту из воды и углекислого газа. Диссоциация обра­зованной в эпителиоцитах угольной кислоты ведет к высвобождению в них протонов и бикарбонатных анионов в количествах равных тем, которые зат­рачиваются на синтез угольной кислоты в просвете канальцев проксималь­ных сегментов.

В проксимальных сегментах протоны секретируются в просвет каналь­цев в обмен на натриевые катионы. Катионы натрия мигрируют в эпителио- циты в силу градиента концентраций натрия между цитозолем эпителиоци­тов и просветом канальцев, в ультрафильтрате которых концентрация натрия выше. В этой связи ключевыми ферментами активной секреции протонов и рециркуляции бикарбонатного аниона в проксимальных сегментах нефрона следует признать натрий-калий-АТФазу базолатеральных мембран эпителио­цитов, которая перекачивает натрий в интерстиций почек, и карбоангидразу в просвете канальцев (рис. 6.1).

Главная биологическая цель секреции протонов в проксимальных отде­лах нефрона - это обеспечение рециркуляции бикарбонатных анионов, ко­торая предотвращает их потерю с конечной мочой. В этих сегментах не­фрона эпителиоциты секретируют в сутки в просвет канальцев 4000 ммоль протонов, что позволяет возвратить в плазму эквивалентное количество бикарбонатных анионов. При нормальных содержании бикарбонатного ани­она в плазме (25 ммоль/л) и скорости клубочковой фильтрации, составляю­щей 180 л в день, за сутки в состав ультрафильтрата попадают 4500 ммоль бикарбонатного аниона, из которых 4000 возвращаются в плазму крови в ходе рециркуляции в проксимальных сегментах.

Если на организм больного оказывают действие лекарственные сред­ства, которые снижают активность карбоангидразы в просвете канальцев, то это тормозит реакцию распада угольной кислоты на углекислый газ и воду в просвете канальцев. Одновременно замедляется реакция образова­ния угольной кислоты из протонов и бикарбонатных анионов в просвете канальцев.

Гипокалия (патологическое снижение общего содержания калия в орга­низме) и рост напряжения углекислого газа в интерстиции и клетках орга­низма повышают содержание протонов в эпителиоцитах канальцев. Это по­вышает трансмембранный перенос в просвет канальцев свободных ионов водорода в обмен на натрий. Метаболический алкалоз, снижая содержание протонов в эпителиоцитах, уменьшает их секрецию в просвет канальцев проксимальных сегментов.

Рост общего содержания натрия в организме через рост ОВнЖ может вызвать бикарбонатурию. Число бикарбонатных анионов, которые рецир­кулируют в проксимальных сегментах, при этом не снижается. Увеличение ОВнЖ повышает скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Рост СКФ уве­личивает общее содержание бикарбонатных анионов в просвете канальцев проксимальных сегментов. Это обуславливает преобладание общего содер­жания НС0₃' в проксимальных канальцах над количеством протонов, кото­рые эпителиоциты секретируют в их просвет. Преобладание служит причи­ной бикарбонатурии. Таков один из механизмов бикарбонатурии у больных, которым вливают растворы гидрокарбоната натрия, тем самым увеличивая общее содержание натрия в организме.

Гиперкальциемия и патологически низкий уровень секреции парат-гор- мона увеличивают секрецию протонов в проксимальных отделах нефронов. Недостаточность секреции протонов в проксимальных сегментах как при­чина бикарбонатурии приводит к сдвигам кислотно-основного состояния, которые проявляют себя:

♦ падением содержания бикарбонатного аниона во внеклеточной жид­кости;

♦ отсутствием роста [НС0₃ ] вследствие внутривенной инфузии раство­ров, содержащих бикарбонатные анионы;

♦ pH мочи менее 7,0, несмотря на метаболический ацидоз.

Под проксимальным тубулярным (канальцевым) метаболическим аци­дозом (почечный канальцевый ацидоз II типа) понимают патологическое состояние вследствие недостаточности секреции протонов эпителиоцита- ми канальцев проксимальных сегментов.

Если причиной недостаточности секреции свободных ионов водорода выступает низкий уровень активного перемещения натрия через базолате­ральную мембрану эпителиоцитов, то в просвете канальцев проксималь­ных сегментов возрастает содержание Увеличение концентрации кати­она натрия в просвете проксимальных канальцев происходит одновременно с ростом содержания в них бикарбонатного аниона. При этом концентрация бикарбонатного аниона в проксимальных канальцах растет вследствие уг­нетения рециркуляции НСО_э”, обусловленного низким уровнем секреции протонов. В результате сумма положительных зарядов катиона натрия в просвете проксимальных канальцев начинает в некоторой степени урав­новешиваться суммой зарядов бикарбонатных анионов. Это ведет к пе­ремещению хлоридных анионов из просвета канальцев в почечный ин- терстиций данного уровня и далее в плазму крови. Таков механизм возникновения патологически высокого содержания аниона С1" во внекле­точной жидкости и жидкой части плазмы крови, гиперхлоремии, часто со­путствующей почечному канальцевому ацидозу. Усиление натрийуреза, которое у больных с почечным канальцевым ацидозом второго типа во многом обусловлено тем, что бикарбонатные анионы задерживают в про­свете канальцев катионы натрия, вызывает дефицит ОВнЖ и через поли- урию приводит к гипокалиемии.

При почечном канальцевом ацидозе II типа бикарбонатурия ведет к сни­жению концентрации бикарбонатного аниона в плазме крови.

Рост объема внеклеточной жидкости, который увеличивает преднагруз- ку сердца и минутный объем кровообращения (гиперволемическая гемоди- люция у больного с нормальной насосной функцией сердца), приводит к падению реабсорбции натрия в проксимальных сегментах, что может слу­жить причиной почечного тубулярного ацидоза и гиперхлоремии.

В дистальных отделах нефрона секреция протонов происходит в основ­ном в собирательных канальцах коркового и мозгового слоя. В этих сегмен­тах нефрона секреция свободных ионов водорода происходит активно с уча­стием Н⁺-АТФазы, локализованной в мембране эпителиоцита, обращенной в просвет канальца.

Эпителиоциты дистальных сегментов образуют из глутамина, синтези­рованного в печени, >Ш₃ (аммиак), который, претерпев ряд последователь­ных превращений, оказывается в просвете канальцев дистальных сегмен­тов. Там ЙН₃ функционирует как акцептор активно секретируемых протонов. Свободные ионы водорода и >Ш₃ в просвете канальцев дистальных сегмен­тов образуют аммониевый катион (ИН₄⁺). Если образование аммиака в поч­ках недостаточно, то концентрация протонов в просвете канальцев дисталь­ных сегментов растет, что ведет к их обратной диффузии в эпителиоциты. Образование одной молекулы аммиака и экскреция одного аммониевого катиона с конечной мочой сопровождаются сопряженным с ними образова­нием из глутамина одного бикарбонатного аниона.

Дистальный почечный канальцевый ацидоз - это патологическое состо­яние вследствие недостаточного образования в клетках тубулярного эпите­лия дистальных сегментов нефрона бикарбонатных анионов. Все виды ди­стального почечного канальцевого ацидоза характеризует низкий уровень экскреции аммониевого катиона с мочой.

Почечный канальцевый ацидоз I типа (классический дистальный почеч­ный канальцевый ацидоз) впервые описал Альбрихт в 1946 году. Его харак­теризуют патологически высокий pH конечной мочи, бикарбонатурия, ги- похлоремия и гипокалиемия. В основе развития ацидоза этого типа лежит недостаточность активной секреции протонов в просвет канальцев дисталь­ных сегментов нефрона (рис. 6.2).

Непосредственными причинами падения секреции протонов в дисталь­ные канальцы являются:

♦ недостаточная активность Н⁺-АТФазы;

♦ изменения трансмембранного потенциала эпителиоцитов вследствие повышенного поступления в них хлоридного аниона, снижения дос­тавки натрия в дистальные сегменты при низкой скорости клубочко-

вой фильтрации, а также в результате действия средств, тормозящих реабсорбцию №⁺;

♦ снижение содержания аммиака как акцептора протонов в просвете канальцев, которое через рост концентрации в нем Н⁺ тормозит ак­тивную секрецию свободных ионов водорода;

♦ патологическое обратное поступление протонов в секретирующий их эпителиоцит.

Первичный канальцевый ацидоз первого типа как моногенное заболе­вание наследуется по аутосомальному доминантному типу. Вторичный по­чечный канальцевый ацидоз первого типа выявляют у больных с системной красной волчанкой и серповидноклеточной анемией. К нему также может приводить кальциноз почек вследствие идиопатической гиперкальциурии и первичного гиперпаратиреоза. Нефропатия, связанная с экзогенными ин­токсикациями литием и другими токсичными веществами, также служит одной из причин классического дистального канальцевого ацидоза.

Несмотря на низкую активность карбоангидразы в просвете собиратель­ных канальцев коркового и мозгового слоев, в этих отделах нефрона, как и в его проксимальных сегментах, происходит рециркуляция бикарбонатного аниона. При недостаточной активной секреции протонов в просвет каналь­цев этих сегментов часть анионов НС0₃' не соединяется с ионами водорода для образования угольной кислоты, и бикарбонатные анионы, оставаясь в просвете канальцев, попадают в состав конечной мочи. Бикарбонатурия (па­тологическое содержание бикарбонатного аниона в конечной моче), вытес­няя хлоридные анионы из состава мочи, приводит к гиперхлоремии. Кроме того, бикарбонатурия усиливает ренальную экскрецию натрия, так как на­триевые катионы устремляются за бикарбонатными анионами в состав ко­нечной мочи. Усиление экскреции почками натрия снижает ОВнЖ. Дефи­цит ОВнЖ запускает ренин-ангиотензин-альдостероновый механизм, активация которого вызывает гипокалиемию через усиление ренальной эк­скреции калия. Другая причина гипокалиемии - это полиурия вследствие натрийуреза, усиленного бикарбонатурией.

Под почечным канальцевым ацидозом III типа в настоящее время понимают почечный канальцевый ацидоз первого типа у детей.

Образование почками новых бикарбонатных анионов снижают:

♦ падение содержания аммиака как акцептора протонов в просвете ка­нальцев дистальных сегментов нефрона;

♦ снижение секреции свободных ионов водорода в просвет собиратель­ных канальцев.

Выделяют кортикальный и медулярный механизмы падения содержа­ния аммиака в просвете собирательных канальцев как акцептора свобод­ных ионов водорода. При действии первого из двух механизмов синтез ам­миака в почках снижен вследствие низкой скорости клубочковой фильтрации игиперкалиемии у больных с почечной недостаточностью. Деструкция кле­ток мозгового слоя паренхимы почек, обусловленная пиелонефритом или в результате токсического действия лекарственных средств (ненаркотические анальгетики и др.), приводит к снижению числа тубулярных эпителиоци- тов, в которых не нарушено образование аммиака (медулярный механизм). В результате возникают метаболический ацидоз с нормальным АПП, сни­жение содержания в конечной моче аммониевого катиона и падение pH мочи до уровня более низкого, чем 5,3. Снижение pH связано с избирательным расстройством функций эпителиоцитов дистальных сегментов, когда они теряют способность образовывать аммиак, но продолжают секретировать протоны в просвет канальцев. В результате часть протонов не встречает своих акцепторов в просвете собирательных канальцев, что снижает pH конечной мочи. Внутривенное вливание растворов гидрокарбоната натрия у таких больных ведет к росту [НС0₃ ] и увеличению содержания бикарбонатного аниона в ультрафильтрате. Повышенное содержание бикарбонатного анио­на в ультрафильтрате приводит через соединение этих анионов с протонами к образованию угольной кислоты в собирательных канальцах и ее диссоци­ации, что повышает напряжение углекислого газа в конечной моче. Таким образом, рост напряжения углекислого газа в ответ на внутривенное влива­ние растворов, содержащих гидрокарбонат натрия, свидетельствует о со­храненной способности эпителиоцитов канальцев дистальных отделов не­фрона активно секретировать протоны.

Если развитие метаболического ацидоза обуславливает низкий уровень экскреции аммониевого катиона, связанный с гиперкалиемией, то такой ацидоз называют почечным тубулярным ацидозом IV типа (гиперкалиеми- ческий почечный тубулярный ацидоз). Гиперкалиемия представляет собой звено патогенеза метаболического ацидоза, снижая образование аммиака в почках. У части больных такой вид метаболического ацидоза вызывают недостаточная концентрация в циркулирующей крови минералкортикоидов и действие лекарственных средств антагонистов альдостерона как причины снижения реабсорбции натрия из просвета канальцев нефрона, секреции в канальцы протонов и выведения в них калия. Несмотря на то, что у многих больных с почечным канальцевым ацидозом четвертого типа выявляют почечную недостаточность в результате диабетической нефропатии или интерстициального нефрита, падение скорости клубочковой фильтрации нельзя признать единственной причиной гиперкалиемии у больных с данным расстройством кислотно-основного состояния. Гиперкалиемия у таких больных гораздо больше той, которую может вызвать снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с почечной недостаточностью и почечным канальцевым ацидозом четвертого типа.