Активация онкогенов
В середине 80-х годов утвердилась концепция, согласно которой онкоген (дефектный «экземпляр» нормального гена — протоонкогена) возникает как следствие повреждения последнего тем или иным способом.
Такое превращение называют активацией онкогена. Протоонкогены — «акселераторы» клеточного деления, их функция проявляется как доминантный признак, т.е. становится явной при активации даже одного из двух присутствующих в клетке аллелей. Какие именно гены могут трансформироваться в онкогены? Очевидно, что этим свойством обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе митогенного сигнала. При этом неважно, какое именно место они занимают в сигнальном пути. Так, гены, кодирующие различные ростовые факторы, их рецепторы, белки Ras, некоторые из MAP-киназ, а также транскрипционные факторы, — все они в результате повреждения их структурной или регуляторной части могут превращаться в онкогены (общее их число достигает сегодня нескольких десятков и растет по мере углубления представлений о механизмах клеточного,деления).При повреждении какого-либо из этих генов тем или иным способом (факторами физическими или химическими, эндогенными или экзогенными) структура кодируемого им белка может оказаться фиксированной в активной конформации. Таким образом, эффект воздействия внешнего стимула на нормальную клетку длится столько же, сколько сам стимул (имеется в виду активная конформация сигнального белка), в то же время в мутантной клетке (и в ее потомках) этот эффект оказывается закрепленным необратимо. В результате активации онкогена активируются те этапы сигнального пути, которые лежат «ниже» точки повреждения. Клетка, подчиняясь этой импульсации, непрерывно делится независимо от присутствия в окружающей ее среде ростовых факторов и, следовательно, выходит из-под контроля организма.
Активация онкогена может происходить разными путями.
Так, может быть нарушена регуляция его активности или его «доза» (например, при амплификации — увеличении числа копий гена в клетке), что приводит к неадекватному месту и времени, избыточному синтезу соответствующего белка (количественное изменение). В других случаях возможно повреждение самого гена, способствующее изменению структуры кодируемого этим геном белка и закреплению его активной конформации (качественное изменение).По первому типу развиваются процессы, например, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, при нейробластомах и глиобластомах, когда соответственно гены с-мус, N-myc, c-erbB выходят из-под нормального клеточного контроля и кодируемые ими белковые продукты образуются не вовремя и в значительном избытке. Такой же результат может быть вследствие транслокации содержащего протоонкоген локуса одной хромосомы в участок другой хромосомы, где находятся активные гены. В этом случае структурная часть гена может лишиться прежних нормальных регуляторных механизмов (промотор, энхансер и т.д.) и попасть под контроль «чужого» окружения. Таков механизм активации с-тус при лимфоме Беркитта. Ген транслоцируется из хромосомы 8 в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов хромосомы 14, где попадает под действие активного промотора и транскрибируется сверх меры, что вызывает трансформацию.
По второму типу (т.е. с нарушением структуры кодируемого данным геном белка) развиваются процессы при многих формах опухолей человека (например, при активации онкогена Ras, непрерывно стимулирующего MAP-киназный каскад).
11.2.2.
Еще по теме Активация онкогенов:
- Активация эндонуклеаз
- Нарушение активации системы комплемента
- Активация фосфолипаз
- Активация ПОЛ.
- Активация аутореактивных клеток
- Активация протеолитических систем плазмы крови
- Активация компенсаторных механизмов при болезни Альцгеймера
- 1.2;2. Роль активации РААС в патогенезе АГ при ХОБЛ
- Активация свободно-радикальных процессов в клетке
- Активация пирамидных нейронов при адекватных раздражениях.
- Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
- Компенсаторная активация резервных возможностей мозга при БА
- Роль психоэмоционального стресса и активация нейрогуморальных систем.
- Биологические последствия активации свободно-радикального процесса вклетке
- 14.3 Характеристика основных психических состояний человека по уровню активации организма
- Формирование пусковых факторов амилоидоза нейронов и активация теплозащитных механизмов латентной стадии болезни Альцгеймера
- Измерение психолого-политического состояния человека и общества. Проблема политической активации и континуума политического возбуждения человека. Использование теста Люшера для оценки состояний.
- Результаты применения функциональной магнитно-резонансной томографии у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями, перенесших повторную легкую и тяжелую черепно-мозговую травму