Инактивация генов-супрессоров

При трансформации клеток в культуре в большинстве случаев ока­зывается достаточно активировать один или (чаще) два онкогена для пол­ной трансформации клетки. Однако в реальных условиях, т.е.

О существовании супрессоров свидетельствовали определенные данные: с одной стороны, в опытах слияния клеток и образования гетеро- карионов установили, что в паре нормальной и злокачественной клеток «берет верх» первая (полученный соматический гибрид терял свои тумо­рогенные свойства). Это указывало, во-первых, на наличие в нормальной клетке тормозящего митотическую активность фактора, отсутствующе­го, по-видимому, в клетке опухолевой, и, во-вторых, на то, что соответ­ствующие гены рецессивны — клетки становятся опухолевыми при утере обоих их аллелей.

С другой стороны, при цитогенетическом исследовании опухолевых клеток постоянно обнаруживают делеции хромосом, довольно специфи­ческие для разных опухолей. Предположение, что именно отсутствие со­ответствующих генов лишает клетку митотических «тормозов», впослед­ствии полностью оправдалось. Например, цитогенетический анализ больных ретинобластомой (злокачественная опухоль сетчатки глаза, ха­рактеризующаяся зачастую наследственной предрасположенностью) выявляет характерную для этой формы делецию в 13-й хромосоме, где при последующем анализе выявлен ген-супрессор Rb. Наследственная делеция одного аллеля этого гена делает человека предрасположенным к заболеванию ретинобластомой или остеосаркомами. Цитогенетичес­кие наблюдения подобного рода являются отправной точкой для прицель­ного поиска генов-супрессоров.

Гены-супрессоры кодируют белки, блокирующие, каждый своим особым образом, разные этапы митогенной стимуляции (к ним относятся р53 — главный «хранитель генома», Rb — формирующий механизм G^S checkpoint, р16 и р21 - блокирующие активность комплексов cyclin-Cdk, и другие).

Еще один ген-супрессор — АРС (Adenomatous Polyposis Coli) — об­ладает, по-видимому, функцией «сторожа» (gatekeeper), обеспечивающе­го тканевой гомеостаз. Эти белки ответственны за постоянство числа кле­ток в обновляемых тканях и за адекватность клеточных реакций в ситуациях, требующих роста ткани (например, при ее развитии или трав­ме). Повреждение «сторожа» приводит к нарушению тканевого гомеос­таза из-за дисбаланса клеточной гибели и пролиферации. Ген с подоб­ной функцией находится в уникальном положении — его нарушение инициирует пролиферацию и, если последуют мутации других генов, спо­собствует возникновению опухоли.

11.2.3.