Компенсаторная активация резервных возможностей мозга при БА

Известно, что нейроны чрезвычайно чувствительны к недостатку кислорода. При БА наблюдается парадоксальное явление - длительное сохранение нормальной функциональной активности в областях мозга с выраженной атрофией серого вещества, что обеспечивается компенсаторным усилением мозгового кровотока в этих районах (Alsop еt al., 2008) и гиперактивностью оставшихся в живых нейронов.

Рис. 9. Позитивный эффекттрансплантации в мозг фетальной ткани обонятельной луковицы на память ОБЭ мышей

Обозначения: ЛО+Тр.ОЛ и ОБЭ+Тр.ОЛ - группы ложнооперированных и бульбэктомированных- животных с трансплантацией в мозг фетальной ткани (15 дн. зародышей мыши) обонятельной луковицы. Остальные обозначения те же, что и на рис. 5

патологического процесса в мозге, что исследователи связывают с компенсаторным подключением других непораженных патологическим процессом структур (Kemppainen et al., 2008). Как известно, наличие аллели АроЕ4 в геноме является фактором риска развития не только БА, но и сердечно-сосудистых заболеваний (Christensen et al., 2008). В отличие от АроЕ2 и АроЕЗ АроЕ4 имеет взаимодействующие концевые N- и С-домены, образующие глобулярную структуру. При стрессе под влиянием внутриклеточных протеаз АроЕ4 распадается на токсические фрагменты, которые через разрушение цитоскелета и митохондрий вызывают гибель нейронов (Mahley et al., 2006). Однако, согласно некоторым исследованиям, носители этой аллели проявляют более высокие способности к обучению в молодом возрасте, а в более пожилом возрасте для компенсирования сниженных когнитивных способностей в преклиническом периоде БА у них активировано больше мозговых структур (Han et al., 2008).

Интересные наблюдения развития компенсаторных реакций были сделаны на больных с синдромом Дауна, который обусловлен трисомией по 21 хромосоме, где локализован и ген АРР. Почти у всех взрослых больных в мозге возникают нейропатологические изменения, характерные для БА. Однако деменция не развивается или ее клинические проявления задерживаются на десятилетие. Важно отметить, что у пациентов с синдромом Дауна обнаружено усиление метаболизма в структурах, которые поражаются при БА, а также гиперпродукция протеинов, важных для нейронального развития и образования синапсов (Head et al., 2007)

Исследования на трансгенных животных - моделях БА, преподнесли много сюрпризов экспериментаторам. Так, оказалось, что в раннем возрасте у knock-in APP/PSl-мышей нейроны менее чувствительны к нейротоксическому действию Ар, однако в процессе старения они утрачивают это качество и быстрее гибнут при его аппликации. Эта особенность нейронов трансгенных животных, в частности, связана с усиленной активностью митохондриальной супероксиддисмутазы у молодых трансгенных животных и ее торможением у старых (Sompol et al., 2008). В раннем возрасте такие трансгенные животные обладают лучшими способностями к обучению, которые по мере взросления резко ухудшаются. Эти данные позволяют высказать предположение о функции Ар в здоровом организме как о регуляторе баланса соотношения молодых и старых клеток. По-видимому, не случайно он является фрагментом белка АРР, связанного с регенерацией, синапто- и нейрогенезом.

Большинство нейродегенеративных заболеваний, включая и БА, возникают в пожилом возрасте, когда приспособительные возможности организма постепенно теряют свое адаптационное значение, что и способствует развитию патологии.

Длительное время развитие патологического процесса при БА сдерживается активацией множества компенсаторных механизмов, действующих на молекулярно-клеточном и организменном уровнях. Согласованность в деятельности компенсаторных механизмов является непременным условием их эффективности. По-видимому, каждой фазе развития патологии соответствует и свой набор компенсаторных механизмов, поэтому их обнаружение является надежным диагностическим маркером разных стадий БА. Декомпенсация может наступить как при гиперактивации, так и при снижении активности отдельных компенсаторных механизмов. Регуляция эндогенных компенсаторных механизмов может стать новым перспективным подходом для профилактики и лечения БА. Мы продемонстрировали это на примере с интраназальным введением БТШ70 и продолжаем активно работать над возможностями стимуляции нейрогенеза в терминальной стадии развития патологии (Бобкова и др., 2013).

Литература

Александрова И.Ю., Кувичкин В.В., Кашпаров И.А. и др. Повышенный уровень бета-амилоида у буль- бэктомированных мышей // Биохимия. 2004. Т. 69. № 2. С. 218-224.

Бобкова Н.В., Нестерова И.В., Нестеров В.И. Состояние холинергических структур переднего мозга у бульбэктомированных мышей // БЭБМ. 2001. Т 131. С. 507-511.

Бобкова Н.В, Нестерова И.В., Медвинская Н.И. и др. Роль астроглии в компенсаторных механизмах мозга // Сборник статей по материалам Первого Международного Междисциплинарного Конгресса «Достижения нейронауки для современной медицины и психологии». Судак, Крым, Украина, 2005. C. 40-42.

Бобкова Н.В., Полтавцева Р.А., Самохин А.Н. и др. Терапевтический эффект мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток на память животных с нейродегенерацией альцгеймеровского типа // Клеточные технологии в биологии и медицине 2013.

Дубровская Н.М., Наливаева Н.Н., Тернер Э.Д. и др. Влияние ингибиторов а-секретазы, метаболизи- рующей предшественник амилоидного пептида на формирование памяти у крыс // ЖВНД. 2005. Т. 55. № 6. С. 725-728.

Новоселова Е.Г., Бобкова Н.В., Синотова О.А. и др. Иммунный статус бульбэктомированных животных. // Докл. РАН, 2003. Т 393. С. 559-561.

Саранцева С.В., Шварцман А.Л. Моделирование нейропатологических процессов при болезни Альцгеймера и методов их коррекции на Drosophila melanogaster // Нейродегенеративные заболевания. Фундаментальные и прикладные аспекты. Ред. М.В. Угрюмов. М.: Наука, 2010. С. 350-355.

Alsop D.C., CasementM., de Bazelaire C. et al. Hippocampal hyperperfusion in Alzheimer’s disease // Neuroimage. 2008. Vol. 42. № 4. P. 1267-1274.

Almeida O.P., Flicker L. Association between hormone replacement therapy and dementia: is it time to forget? // Int. Psychogeriatr. 2005. Vol. 17. № 2. P. 155-164.

Andreeva L.I., Shabanov P.D., Margulis B.A. Exogenous heat shock protein with a molecular weight of 70 kDa changes behavior in white rats..// Dokl. Biol. Sci. 2004. Vol. 394. P 34-37.

Apelt J., Bigl M., Wunderlich P. et al. Aging-related increase in oxidative stress correlates with developmental pattern of beta-secretase activity and beta-amyloid plaque formation in transgenic Tg2576 mice with Alzheimer-like pathology // Int. J. Dev. Neurosci. 2004. Vol. 22. № 7. P. 475-484.

Arendt T., Holzer M., Gartner U. et al. Aberrancies in signal transduction and cell cycle related events in Alzheimer’s disease // J. Neural. Transm. Suppl. 1998. Vol. 54. P. 147-158.

Atwood C.S., Obrenovich M.E., Liu T. et al. Amyloid-beta: a chameleon walking in two worlds: a review of the trophic and toxic properties of amyloid-beta // Brain. Res. Rev. 2003. Vol. 43. № 1. P. 1-16.

Bizon J.L., Gallagher M. More is less: neurogenesis and age-related cognitive decline in long-evans rats // Sci. Aging. Knowledge. Environ. 2005. Vol. 16. № 7. P. 2.

Bobkova N.V., Nesterova I.V., Medvinskaya N.I. et al. Possible role of olfactory system in Alzheimer’s disease genesis // Alzheimer’s and Parkinson’s disease - AD/PD. Eds. L. Hanin, A. Fisher. Monduzzi. Medimond. 2005. P. 91-95.

Bobkova N.V., Samokhin A.N., Medvinskaya N.I. et al. Neuronal repairing prevents alzheimer’s type neurodegeneration // Alzheimer’s and Dementia. 2006. Vol. 2. № 3. P. 473.

Bobkova N., Guzhova I., Margulis B. et al. Dynamics of endogenous Hsp70 synthesis in the brain of olfactory bulbectomized mice // Cell. Stress Chaperones. 2013. Vol. 18. № 1. P. 109-118.

Bobkova N.V., Garbuz D.G., Nesterova I.V et al. Therapeutic Effect of Exogenous Hsp70 in Mouse Models of Alzheimer’s Disease // J. Alzheimers. Dis. 2014. Vol. 38. № 2. P. 425-435.

Brody D.L., Magnoni S., Schwetye K.E. et al. Amyloid-P Dynamics Correlate with Neurological Status in the Injured Human Brain // Science. 2008. Vol. 321. P. 1221-1224.

Calabrese V., Bates T.E., Stella A.M. NO synthase and NO-dependent signal pathways in brain aging and neurodegenerative disorders: the role of oxidant/antioxidant balance // Neurochem. Res. 2000. Vol. 25. № 9-10. P. 1315-1341.

Castegna A., Aksenov M., Thongboonkerd V. et al. Proteomic identification of oxidatively modified proteins in Alzheimer’s disease brain. Part II: dihydropyrimidinase-related protein 2, alpha-enolase and heat shock cognate 71 // J. Neurochem. 2002. Vol. 82. № 6. P. 1524-1532.

Castellani R.J., Lee H.G., Zhu X. et al. Alzheimer disease pathology as a host response // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008. Vol. 67. № 6. P. 523-531.

Christensen H., Batterham P.J., Mackinnon A.J. et al. The association of APOE genotype and cognitive decline in interaction with risk factors in a 65-69 year old community sample // BMC Geriatr. 2008. Vol. 14. № 8. P. 14.

Cirrito J.R., Yamada K.A., Finn M.B. et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo // Neuron. 2005. Vol. 48. № 6. P. 913-922.

Clement J.P. Risk factors and protective factors of the insanities // Moiphologie. 2007. Vol. 91. № 295. P. 207-220.

Cotman C.W. Apoptosis decision cascades and neuronal degeneration in Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. 1998. Vol. 19. № 1. Suppl. S. 29-32.

Counts S.E., He B., Che S. et al. Galanin hyperinnervation upregulates choline acetyltransferase expression in cholinergic basal forebrain neurons in Alzheimer’s disease // Neurodegener. Dis. 2008. Vol. 5. № 3-4. P. 228-231.

Counts S.E., He B., Che S. et al. Alpha7 nicotinic receptor up-regulation in cholinergic basal forebrain neurons in Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2007. Vol. 64. № 12. P. 1771-1776.

CraigM.C., Maki PM., Murphy D.G. The Women’s Health Initiative Memory Study: findings and implications for treatment // Lancet. Neurol. 2005. Vol. 4. № 3. P. 190-194.

D’Andrea M.R., Nagele R.G. Targeting the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor to reduce amyloid accumulation in Alzheimer’s disease pyramidal neurons // Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12. № 6. P. 677-684.

Dong H., Goico B., Martin M. et al. Modulation of hippocampal cell proliferation, memory, and amyloid plaque deposition in APPsw (Tg2576) mutant mice by isolation stress // Neuroscience. 2004. Vol. 127. № 3. P 601-609.

Dou F., Netzer W.J., Tanemura K. et al. Chaperones increase association of tau protein with microtubules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. № 2. P. 721-726.

Ekimova I.V., Nitsinskaya L.E., Romanova I.V. et al. Exogenous protein Hsp70/Hsc70 can penetrate into brain structures and attenuate the severity of chemically-induced seizures // J. Neurochem. 2010. Vol. 115. № 4. P 1035-1044.

Fiala M., Cribbs D.H., RosenthalM. et al. Phagocytosis of amyloid-beta and inflammation: two faces of innate immunity in Alzheimer’s disease // J. Alzheimers. Dis. 2007. Vol. 11. № 4. P 457-463.

Gan L., Qiao S., Lan X. et al. Neurogenic responses to amyloid-beta plaques in the brain of Alzheimer’s disease-like transgenic (pPDGF-APPSw, Ind) mice // Neurobiol Dis. 2008. Vol. 29. № 1. P 71-80.

Garcia-Alloza M., Tsang S.W., Gil-Bea F.J. et al. Involvement of the GABAergic system in depressive symptoms of Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. 2006. Vol. 27. № 8. P 1110-1117.

Gregory C.W., Atwood C.S., Smith M.A. et al. Antigonadotropins: a novel strategy to halt Alzheimer’s disease progression // Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12. № 6. P. 685-690.

Gurevich E.V., Alexandrova I.Y., Otmakhova N.A. et al. Effect of bulbectomy and subsequent antidepressant treatment on brain 5-HT/2 and 5-HT/1A receptors in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. Vol. 45. P. 65-70.

Guzhova I.V., Arnholdt A.C., Darieva Z.A. et al. Effects of exogenous stress protein 70 on the functional properties of human promonocytes through binding to cell surface and internalization // Cell. Stress. Chaperones. 1998. Vol. 3. № 1. P 67-77.

Han S.D., Bondi M.W. Revision of the apolipoprotein E compensatory mechanism recruitment hypothesis // Alzheimers. Dement. 2008. Vol. 4. № 4. P. 251-254.

Head E., Lott I.T., Patterson D. et al. Possible compensatory events in adult Down syndrome brain prior to the development of Alzheimer disease neuropathology: targets for nonpharmacological intervention // J. Alzheimers. Dis. 2007. Vol. 11. № 1. P 61-76.

Holmes C., Boche D., Wilkinson D. et al. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trail // Lancet. 2008. Vol. 372. № 9634. P 216223.

Hoogendijk W.J., Meynen G., Feenstra M.G. et al. Increased activity of stress-regulating systems in Alzheimer disease // Tijdschr. Gerontol. Geriatr. 2001. Vol. 32. № 1. P 17-23.

Iacono D., O’Brien R., Resnick S.M. et al. Neuronal hypertrophy in asymptomatic Alzheimer disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008. Vol. 67. № 6. P. 578-589.

Jin K., Galvan V., Xie L. et al. Enhanced neurogenesis in Alzheimer’s disease transgenic (PDGF-APPSw,Ind) mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004a. Vol. 101. № 36. P 13363-13367.

Jin K., Peel A.L., Mao X.O. et al. Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004b. Vol. 101. № 1. P 343-347.

Kakimura J., Kitamura Y., Takata K. et al. Microglial activation and amyloid-beta clearance induced by exogenous heat-shock proteins // FASEB J. 2002. Vol. 16. № 6. P. 601-603.

Kato T., Yokouchi K., Fukushima N. et al. Continual replacement of newly-generated olfactory neurons in adult rats // Neurosci. Lett. 2001. Vol. 307. № 1. P. 17-20.

Kemppainen N.M., Aalto S., Karrasch M. et al. Cognitive reserve hypothesis: Pittsburgh Compound B and fluorodeoxyglucose positron emission tomography in relation to education in mild Alzheimer’s disease // Ann. Neurol. 2008. Vol. 63. № 1. P. 112-118.

Klein S.D., Brune B. Heat-shock protein 70 attenuates nitric oxide-induced apoptosis in RAW macrophages by preventing cytochrome c release // Biochem. J. 2002. Vol. 362. № 3. P. 635-641.

Kudva Y.C., Hiddinga H.J., Butler P.C. et al. Small heat shock proteins inhibit in vitro A beta(1-42) amy- loidogenesis // FEBS Lett. 1997. Vol. 416. № 1. P. 117-121.

Lee H.G., Perry G., Moreira P.I. et al. Tau phosphorylation in Alzheimer’s disease: pathogen or protector? // Trends. Mol. Med. 2005. Vol. 11. № 4. P. 164-169.

Lee K.H., Im S.A., Oh D.Y. et al. Prognostic significance of bcl-2 expression in stage III breast cancer patients who had received doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel as adjuvant chemotherapy // BMC Cancer. 2007. Vol. 12. № 7. P. 63.

Leuba G., Walzer C., VernayA. et al. Postsynaptic density protein PSD-95 expression in Alzheimer’s disease and okadaic acid induced neuritic retraction // Neurobiol. Dis. 2008. Vol. 30. № 3. P. 408-419.

Lopez-Toledano M.A., Shelanski M.L. Increased neurogenesis in young transgenic mice overexpressing human APP(Sw, Ind) // J. Alzheimers. Dis. 2007. Vol. 12. № 3. P 229-240.

Ma K.C. Alzheimer-type I astrogliopathy (AIA) and its implications for dynamic plasticity of astroglia: a historical review of the significance of AIA // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001. Vol. 60. № 2. P 121-131.

Magrane J., Smith R.C., Walsh K. et al. Heat shock protein 70 participates in the neuroprotective response to intracellularly expressed beta-amyloid in neurons // J. Neurosci. 2004. Vol. 24. № 7. P 1700-1706.

Mahley R.W., Weisgraber K.H., Huang Y. Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. № 15. P. 5644-5651.

MattsonM.P., Maudsley S., Martin B. BDNF and 5-HT: a dynamic duo in age-related neuronal plasticity and neurodegenerative disorders // Trends. Neurosci. 2004. Vol. 27. № 10. P 589-594.

McDonaldH.Y., Wojtowicz J.M. Dynamics of neurogenesis in the dentate gyrus of adult rats // Neurosci. Lett. 2005. Vol. 385. № 1. P 70-75.

Middei S., Restivo L., Caprioli A. et al. Region-specific changes in the microanatomy of single dendritic spines over time might account for selective memory alterations in ageing hAPPsweTg2576 mice, a mouse model for Alzheimer disease // Neurobiol. Learn. Mem. 2008. Vol. 90. № 2. P. 467-471.

Mokrushin A.A., Pavlinova L.I., Guzhova I.V et al. Effects of exogenous heat shock protein (Hsp70) on glutaminergic synaptic transmission in rat olfactory cortex in vitro // Dokl. Biol. Sci. 2004. Vol. 395. P 118-120.

Moreira P.I., Zhu X., Liu Q. et al. Compensatory responses induced by oxidative stress in Alzheimer disease // Biol. Res. 2006. Vol. 39. № 1. P 7-13.

Moreira P.I., Santos M.S., Oliveira C.R. et al. Alzheimer disease and the role of free radicals in the pathogenesis of the disease CNS // Neurol. Disord. Drug. Targets. 2008. Vol. 7. № 1. P 3-10.

Nagele R.G., Wegiel J., Venkataraman V. et al. Contribution of glial cells to the development of amyloid plaques in Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. 2004. Vol. 25. № 5. P 663-674.

Nalivaeva N.N., Fisk L., Kochkina E.G. et al. Effect of hypoxia/ischemia and hypoxic preconditioning/re- perfusion on expression of some amyloid-degrading enzymes / Ann. NY. Acad. Sci. 2004. Vol. 1035. P 21-33.

Nordberg A. Neuroreceptor changes in Alzheimer disease // Cerebrovasc Brain. Metab. Rev. 1992. Vol. 4. № 4. P 303-328.

Nitsch R.M., Deng M., Growdon J.H. et al. Serotonin 5-HT2a and 5-HT2c receptors stimulate amyloid precursor protein ectodomain secretion // J Biol. Chem. 1996. Vol. 271. № 8. P 4188-4194.

Palop J.J., Chin J., Roberson E.D. et al. Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer’s disease // Neuron. 2007. Vol. 55. № 5. P 697-711.

Pawlak J., Brito V., Kuppers E. et al. Regulation of glutamate transporter GLAST and GLT-1 expression in astrocytes by estrogen // Brain. Res. Mol. Brain. Res. 2005. Vol. 138. № 1. P 1-7.

Pollio G., Hoozemans J.J., Andersen C.A. et al. Increased expression of the oligopeptidase THOP1 is a neuroprotective response to Abeta toxicity // Neurobiol. Dis. 2008. Vol. 31. № 1. P. 145-158.

Rissman R.A., De Bias A.L., Armstrong D.M. GABA(A) receptors in aging and Alzheimer’s disease // J. Neurochem. 2007. Vol. 103. № 4. P. 1285-1292.

Riudavets M.A., Iacono D., Resnick S.M. et al. Resistance to Alzheimer’s pathology is associated with nuclear hypertrophy in neurons // Neurobiol. Aging. 2007. Vol. 28. № 10. P. 1484-1492.

RogaevE.I. Genomics of behavioral diseases // Front Genet. 2012. Vol. 3. P. 45.

ScheffS.W., PriceD.A. Alzheimer’s disease-related alterations in synaptic density: neocortex and hippocampus // J. Alzheimers Dis. 2006. Vol. 9. № 3. Suppl. P. 101-115.

Sluimer J.D., Vrenken H., Blankenstein M.A. et al. Whole-brain atrophy rate in Alzheimer disease: identifying fast progressors // Neurology. 2008. Vol. 70. № 19. Pt 2. P. 1836-1841.

Sompol P., Ittarat W., Tangpong J. et al. A neuronal model of Alzheimer’s disease: an insight into the mechanisms of oxidative stress-mediated mitochondrial injury // Neuroscience. 2008. Vol. 153. № 1. P. 120130.

Szot P., White S.S., Greenup J.L. et al. Changes in adrenoreceptors in the prefrontal cortex of subjects with dementia: evidence of compensatory changes // Neuroscience. 2007. Vol. 146. № 1. P. 471-480.

Truchot L., Costes S.N., Zimmer L. et al. Up-regulation of hippocampal serotonin metabolism in mild cognitive impairment // Neurology. 2007. Vol. 69. № 10. P. 1012-1017.

Ujiie M., Dickstein D.L., Carlow D.A. et al. Blood-brain barrier permeability precedes senile plaque formation in an Alzheimer disease model // Microcirculation. 2003. Vol. 10. № 6. P. 463-470.

Xiao Y., Shan K.R., Guan Z.Z. Effect of beta-amyloid peptides on alpha-7 nicotinic receptor status in astrocytes and neurons, and its relationship to pathogenesis of Alzheimer’s disease // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2006. Vol. 35. № 8. P. 462-466.

Watson D., Castano E., Kokjohn T.A. et al. Physicochemical characteristics of soluble oligomeric Abeta and their pathologic role in Alzheimer's disease // Neurol. Res. 2005. Vol. 27. № 8. P. 869-881.

Webber K.M., Casadesus G., Atwood C.S. et al. Gonadotropins: a cohesive gender-based etiology of Alzheimer disease // Mol. Cell. Endocrinol. 2007. Vol. 260-262. P. 271-275.

Wyss-Coray T., Loike J.D., Brionne T.C. et al. Adult mouse astrocytes degrade amyloid-beta in vitro and in situ // Nat. Med. 2003. Vol. 9. № 4. P. 453-457.

Yee W.M., Frim D.M., Isacson O. Relationships between stress protein induction and NMDA-mediated neuronal death in the entorhinal cortex // Exp. Brain. Res. 1993. Vol. 94. № 2. P. 193-202.

Yin K.J., Cirrito J.R., Yan P. et al. Matrix metalloproteinases expressed by astrocytes mediate extracellular amyloid-beta peptide catabolism // J. Neurosci. 2006. Vol. 26. № 43. P. 10939-10948.

Yoo B.C., Seidl R., Cairns N., Lubec G. Heat-shock protein 70 levels in brain of patients with Down syndrome and Alzheimer's disease // J. Neural. Transm. Suppl. 1999. Vol. 57. P. 315-322.

Zhang Y., Champagne N., Beitel L.K. et al. Estrogen and androgen protection of human neurons against intracellular amyloid beta1-42 toxicity through heat shock protein 70 // J. Neurosci. 2004. Vol. 24. № 23. P. 5315-5321.

Zhuravin I.A., Dubrovskaya N.M., Vasilev D.S. et al. Epigenetic and pharmacological regulation of the amyloid-degrading enzyme neprilysin results in modulation of cognitive functions in mammals // Dokl. Biol. Sci. 2011. Vol.438. P. 145-148.