Активация аутореактивных клеток

Необходимым условием развития аутоиммунного повреждения является активация анергичных аутореактивных Т- и В-клеток на периферии. Она может осуществляться чужеродными микроорганизмами (по принципу молекулярной мимикрии), микробными суперантигенами или собственными антигенами, имму- ногенность которых повышена вследствие различных причин (Tauber et al., 2007).

В выборе направления дифференцировки Т-лимфоцитов важнейшую роль играют как сам антиген, так и цитокиновое микроокружение, которое во многом определяется состоянием антиген-презентирующих клеток (АПК) (Kidd, 2003). Различающиеся функционально и по спектру экспрессируемых цитокинов Т-хелперы (Th) принято относить к разным субпопуляциям CD4+ Т-лимфоцитов. У человека клетки субпопуляции Thl продуцируют интерферон у (ИФНг), лимфотоксин (ЛТ), но не интерлейкин (ИЛ)-4 и ИЛ-5, и стимулируют, в основном, клеточно-опосредованные иммунные реакции. Клетки субпопуляции Th2 продуцируют ИЛ-4, ИЛ- 5, ИЛ-9, ИЛ-25, но не ИФНг и ЛТ, и обеспечивают основную помощь в развитии гуморального иммунного ответа (O’Garra, 1998; Alam, Gorska, 2003).

Клетки открытой недавно субпопуляции Th17 продуцируют цитокины семейства интерлейкинов-17 - ИЛ-17А и ИЛ-^F, которых не продуцируют ни Thl, ни Th2

CD4+Т-лимфоциты. Кроме того, ТЫ7-клетки синтезируют большое число других цитокинов, определяющих развитие воспалительного процесса - фактора некроза опухолей (ФНО), ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-22 и некоторые хемокины (Harrington et al., 2006; Kikly et al., 2006).

В отдельную субпопуляцию выделяют также Т-лимфоциты, способные регулировать активность и Thl, и Th2 субпопуляций, так называемые регуляторные Т-лимфоциты (Treg, Tr). Показано, что CD4+Treg-клетки конститутивно экспрессируют a-цепь рецептора к ИЛ-2 (CD25), транскрипционный фактор Foxp3 и синтезируют ТРФб и ИЛ-10. Недавно было обнаружено, что пути дифференцировки Т-лимфоцитов в субпопуляции Treg и Th17 - взаимоисключающие.

Цитокины, секретируемые одним типом Th-клеток, существенным образом влияют на другую субпопуляцию лимфоцитов, подавляя их дифференциацию и эффекторные функции. Функциональные исследования показали, что Treg-клетки могут оказывать существенное влияние на окончание воспалительного ответа, опосредованного Thl- и 'й^-клетками при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (McCuirk, Mills, 2002; Steinke, Borish, 2006).

Одним из характерных признаков развития как РС, так и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) - аутоиммунного заболевания животных, сходного с РС по многим клиническим и гистологическим признакам (Заргарова, Фаворова, 1999), является присутствие в ЦНС активированных ИФНг-продуциру- ющих клеток, в основном Thl лимфоцитов. До последнего времени ИФНг отводилась основная роль в запуске воспалительных процессов в мозге при РС (Kaplan, 2001; Wheeler, Owens, 2005). Важную провоспалительную роль приписывали также ИЛ-12, который необходим для инициации Th1-опосредованного иммунного ответа. Однако в последнее время накапливаются данные, свидетельствующие о том, что роль ИФНг/ИЛ-12 в аутоиммунном воспалении в ЦНС не столь велика. Использование в качестве моделей мышей, нокаутированных по генам, кодирующим различные субъединицы цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-23 (которые, помимо специфических субъединиц ИЛ-12р35 и IL-23p19, соответственно, содержат общую субъединицу ИЛ-12/23р40), показало, что для развития ЭАЭ у этих мышей важен ИЛ-23, а не ИЛ-12 (Becher et al., 2002; Cua, et al., 2003).

ИЛ-23, как и ИЛ-12, секретируется АПК (в основном активированными дендритными клетками). Изучение механизма, лежащего в основе участия ИЛ-23 в развитии ЭАЭ, выявило, что в ИЛ-23-дефицитных мышах невозможно индуцировать СD4+ Т-клетки, продуцирующие ИЛ-17 (Langrish et al., 2005).

В настоящее время становится ясным, что направление дифференцировки Т- лимфоцитов по пути ИЛ-23/ТЫ7 может играть важную роль не только у животных моделей, но и при развитии хронических воспалительных заболеваний человека; при этом большую роль отводят компонентам системы врожденного иммунитета, в частности дендритным клеткам (ДК). Показано, что миелоидные ДК из периферической крови больных РС продуцируют больше ИЛ-23 и IL-23p19 мРНК, чем ДК здоровых доноров, при одинаковом уровне секреции ИЛ-12. Выявлена также повышенная продукция ИЛ-17 Т-лимфоцитами больных РС, активированными с помощью анти-CD3 антител (Vaknin-Dembinsky et al., 2006). Значительное увеличение в продукции мРНК и обеих субъединиц ИЛ-23 обнаружено как в активных, так и в неактивных бляшках у больных РС по сравнению с тканью мозга контрольных индивидов без неврологических заболеваний. С помощью двойного окрашивания показано, что важным источником ИЛ-23р19 в этих бляшках являются активированные макрофаги/микроглия (Li et al., 2007). При оценке с помощью гибридизации in situ количества мононуклеарных клеток крови, синтезирующих ИЛ-17 мРНК, показано, что оно выше у больных РС по сравнению со здоровыми донорами и при обострении РС выше, чем при ремиссии. У больных РС в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) наблюдали больше мононуклеарных клеток, синтезирующих ИЛ-17 мРНК, чем в крови (Matusevicius et al., 1999). Анализ с помощью микрочипов выявил резкое увеличение количества ИЛ-17 мРНК в бляшках, полученных при аутопсии больных РС, по сравнению с образцами головного мозга контрольных доноров, не имевших патологии в ЦНС (Lock et al., 2002). Кроме того, наблюдали, что Т-клетки памяти, продуцирующие ИЛ-17 и ИЛ-22, инфильтрируют бляшки больных РС (Kebir et al., 2007). В то же время показано, что для дифференцировки ТЫ7-клеток человека in vitro необходимы ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-23, тогда как рольТРФб до конца не выяснена (Acosta-Rodriguez et al., 2007; Wilson et al., 2007; Manel et al., 2008). И хотя точные этапы и факторы дифференцировки субпопуляции Th17, а также участие этой субпопуляции в развитии ЭАЭ доказано в настоящий момент только для мышей, уже первые результаты, полученные при исследовании больных РС, дают основание предполагать важную роль ИЛ-23/ТЫ7 в развитии этого заболевания.

4.2.