Активация протеолитических систем плазмы крови

Протеолитические системы широко представлены в организме. К ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибрино­литическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых ком­пенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него различных повреждающих факторов.

Роль калликреин-кининовой системы. Активация этой системы приводит к образованию кининов (сх. 2.1). Кинины — группа биологичес­ки активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной яв­ляется калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов — нонапептид брадикинин.

Физиологическое значение кининов основано на том, 470 они ока­зывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудис­той стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы

проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жид­кости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желу­док, кишечник).

Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целость клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагема­на. Это —травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обыч­но в результате местных повреждающих воздействий развивается вос­паление.

Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявля­ется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосу­дов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компен­саторная роль увеличенного образования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к разви­тию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспреде­ление крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотен­зии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).

Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также со­провождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в доволь­но значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и цереб­роспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с эксперимен­тальным аллергическим миокардитом.

Установлено 10—15-кратное увеличение содержания кининов в кро­ви больных людей во время обострения бронхиальной астмы.

Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каж­дом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем са­мым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих сим­птомов и интенсивность развития патологического процесса.

Роль системы комплемента. Комплемент — система функцио­нально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществ­лении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении акти­вированного компонента над цифрой ставится черточка: С1, С2 и т.д. Различают два пути активации комплемента: классический и альтерна­тивный.

Классический путь активируется комплексом Аг +Ат (схема 2.2). Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объединяются.

Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полиса­харидами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации компле­мента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блоки­рует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

Схема 2,2. Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его активации.

Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса Clq, а затем Clr. Последний приобретает протеазную активность и расщепляет Cis, в результате чего он превраща­ется в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою оче­редь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она расщепляет СЗ на два фрагмента: СЗа и СЗв. Последний компонент совместно с С4в2а принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию па­тологических процессов.

Схема 2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.

Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов.

Избыточная активация того или иного компонента комплемента яв­ляется патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических ре­акций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особен­но септического. Последнее связано с выраженными активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активато­ром ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта акти­вация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ог­раничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи.

Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно обра­зующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих воздействиях.

2.2.3.