Рецепторы

Токсикодинамика — раздел токсикологии изучающий механизмы и ло­кализацию действия ядовитых веществ в организме.

При характеристике токсикодинамики веществ различают первичную и вторичную реакции на действие БАВ (в том числе и ядов).

Первичная реакция - представляет собой взаимодействие молекул ве­щества с циторецепторами или их аналогами. В результате развивается вто­ричная реакция - в виде изменения метаболизма клеток, функций органов и тканей и всего организма в целом.

Механизмы действия почти всех биологически активных веществ (БАВ) основаны на взаимодействии с рецепторами. Не обнаружено рецепторов для наркозных веществ - хлороформа, диэтилового эфира (в том числе и для аце­тона и дихлорэтана), плазмозаменителей, комплексонобразователей.

Рецепторы делятся на специфические (циторецепторы) и неспецифиче­ские (случайные).

Циторецепторы (от лат. kytos - клетка, recipere - получать) - биомак­ромолекулы, генетически детерминированные для взаимодействия с эндо­генными биологически активными веществами организма (эндобиотиками): гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и т. д. Рецепторную функцию мо­гут выполнять ферменты, транспортные белки. Таким образом, циторецепто­ры являются своеобразными хемоанализаторами состава внешней и внутрен­ней среды клетки. Специфические циторецепторы могут быть локализованы внутриклеточно (например, быть связанными с ДНК), определенные участки ДНК сами могут исполнять роль рецепторов. Кроме того, ряд циторецепто­ров может располагаться в синапсах на пре- и постсинаптических мембранах (например, рецепторы ацетилхолина, норадреналина, дофамина, опиатные рецепторы), на внешних мембранах клетки и т. д. Роль неспецифических ре­цепторов могут выполнять любые белковые или липопротеиновые молекулы (например, альбумины сыворотки крови, молекулы гемоглобина и т. д.), а также транспортные белки и ферменты ионных каналов.

В структуре циторецепторов присутствуют регуляторный домен (необ­ходим для связывания с лигандами) и эффекторный домен (его конформа­ция способна изменяться в результате взаимодействия с лигандом, что при­водит к передаче информации в клетку).

Молекулы БАВ устанавливают с рецепторами непрочные физико- хими­ческие связи по принципу комплементарности (ключ - замок). Активные центры в молекулах БАВ взаимодействуют с активными центрами рецепто­ров. Необратимые, ковалентные связи с рецепторами устанавливают лишь некоторые вещества, например необратимые ингибиторы ацетилхолинэсте­разы (ОВ - зарин, зоман).

По отношению к циторецепторам молекулы БАВ обладают аффините­том и внутренней активностью.

Аффинитет (сродство) определяется способностью молекулы вещества образовывать лиганд-рецепторный комплекс. Аффинитет обусловлен про­странственной трехмерной конформацией молекулы вещества и соответстви­ем ее связывающим фрагментам рецептора.

Внутренняя активность выражается в способности вещества изменять конформацию рецептора, т. е. создавать его активную конформацию, приво­дящую к передаче сигнала на исполнительные структуры и возникновению клеточного ответа, реакции. Внутренняя активность обусловлена физико­химическими свойствами молекул вещества.

Молекулы чужеродных веществ способны взаимодействовать с различ­ными циторецепторами, так как могут иметь сходные с молекулами эндобио- тиков конформации и физико-химические свойства, соответственно прояв­лять аффинитет и внутреннюю активность по отношению к циторецепторам, а в ряде случаев и вытеснять эндогенные лиганды из связи с рецепторами (например, морфин и эндогенные опиаты).

В зависимости от уровня аффинитета и внутренней активности БАВ де­лятся на 2 группы:

- Агонисты (греч. agonistes - соперник), или миметики (греч. mimeomai - подражать), - вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью. Полные агонисты вызывают максимальный кле­точный ответ, частичные агонисты вызывают более слабый клеточный ответ.

- Антагонисты (antagonisma - борьба), или блокаторы, - вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экрани­руют циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют раз­витию клеточного ответа.

3.2.