АМРА рецепторы

Основная функция АМРА рецепторов состоит в генерировании быстрого ВПСП, амплитуда которого достаточна (за счет большого числа одновременно активируемых глутаматом рецепторов) для генерации потенциала действия.

Важным структурным отличием GluA2 субъединицы от остальных является замена глутамина (Q) на аргинин (R) во внутримембранной петле, что приводит к появлению положительно заряженной группировки, экспонированной в просвет канала. Это существенным образом влияет на функциональные свойства АМРА рецепторов, содержащих пару GluA2 субъединиц. Они практически теряют кальциевую проницаемость, снижается их проводимость и предотвращается возможность их блокады как цитоплазматическими аминами при положительных значениях мембранного потенциала, так и органическими катионами (Cull-Candy et al., 2006). Тем не менее, глутаматные рецепторы, содержащие пару GluA2, преобладают в большинстве отделов мозга (Isaac et al., 2007) и большинство популяций нейронов (пирамидные нейроны коры и гиппокампа, клетки Пуркинье мозжечка, гигантские нейроны стриатума, мотонейроны) в нормальных физиологических условиях экспрессирует только содержащие GluA2 АМРА рецепторы.

Важнейшим функциональным отличием AMPA рецепторов, лишенных GluA2, является выраженная, хотя и более низкая, чем у NMDA рецепторов, кальциевая проницаемость (Isaac et al., 2007).

Как уже было отмечено выше, большинство популяций нейронов экспрессирует только CI-AMPA рецепторы, обеспечивающие передачу деполяризационных сигналов с короткими временами нарастания и спада. Эта задача не требует одновременного увеличения кальциевой проводимости, более того, массивное повышение внутриклеточной концентрации Са²+ могло бы приводить к неблагоприятным последствиям. Необходимую дополнительную функцию регулируемого входа Са²+ в этих нейронах выполняют NMDA рецепторы. Однако существуют нейроны, преимущественно экспрессирующие СP-АМРА рецепторы. Это прежде всего тормозные ГАМК-ергические интернейроны (Isaac et al., 2007; Liu, Zukin, 2007). СP-АMРА рецепторы сочетают способность участвовать в генерации ВПСП и тем самым в генерации потенциалов действия, и вместе с NMDA рецепторами обеспечивать кратковременное поступление ионов Са²+ в цитоплазму (Wang, Gao, 2010). Образующийся кальциевый транзиент ограничен по амплитуде и длительности наличием в этих клетках повышенного содержания кальций-связывающих белков (парвальбумин, кальбиндин или кальретинин), выполняющих роль буфера (Markram et al., 2004).

Выявленные механизмы регуляции процесса экспрессии GluA2 субъединицы служат убедительным примером динамического характера субъединичного состава синаптических рецепторов (Isaac et al., 2007; Liu, Zukin, 2007). Обнаружено, что уровень экспрессии СP-АМРА рецепторов нейронами взрослых животных может меняться в зависимости от активности и функционального состояния синапсов.

При обсуждении проблемы, которой посвящен настоящий обзор, важны сведения о значительном изменении экспрессии GluA2 субъединицы, вызванной различными патологическими, в том числе и судорожными состояниями. Например, в пирамидных клетках гиппокампа, которые в норме содержат в основном CI-AMPA рецепторы, вскоре после наступления судорожного состояния массово появляются СP-АМРА рецепторы (Ekonomou et al., 2001; Rajasekaran et al., 2012). К этому приводит убыль (downregulation) GluA2-содержащих рецепторов. Происходит индукция репрессора транскрипции, который запускает процесс деацетилирования гистонов, физически связанных с промотором GluA2. Возникает экспрессия новых рецепторов, уже лишенных GluA2 (Dingledine et al., 1999), что приводит к увеличенному поступлению Са²+ в цитоплазму. Противоположное по знаку явление наблюдается при высокочастотной стимуляции синаптических входов в ГАМК-ергический интернейрон мозжечка, у которого в нормальных условия исходно высока плотность СР-АМРА рецепторов. Через некоторое время после периода такой стимуляции начинается их убыль, индуктором которой является повышение внутриклеточной концентрации Са²⁺^ш, Cull-Candy, 2002; Cull-Candy et al., 2006).

Временная шкала патологических процессов, вызванных изменениями уровня экспрессии GluA2, у взрослых животных весьма широка: от часов до месяцев. Они могут начинаться с острых явлений, таких как ишемия или судорожные припадки. По мере исследования проблемы расширяется список нейродегенеративных заболеваний и нарушений развития мозга, в патогенезе которых заметную роль играют СР-АМРА рецепторы (см. обзоры: Pellegrini-Giampietro et al., 1997; Doble, 1999; Kwak, Weiss, 2006; Liu, Zukin, 2007; Bowie, 2008). К ним относятся разные по эти- огенезу и проявлениям формы эпилепсии (детская, травматическая, туберозный склероз (TSC) фокальная корковая дисплазия (FCD), синдром Расмуссена и др.), болезни Альцгеймера и Паркинсона, шизофрения, амиотрофический боковой склероз (ALS), синдром аутизма, последствия инсульта, синдром ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белла), глиобластома, последствия наркомании и хронического алкоголизма. В большинстве перечисленных заболеваний изменения экспрессии GluA2 в ту или другую сторону и соответственно появление или убыль СР-АМРА рецепторов не могут рассматриваться как первичный или ведущий патогенетический фактор, однако важные функциональные следствия этих изменений должны приниматься во внимание исследователями в качестве возможного пути воздействия на течение самих заболеваний. В качестве одного из наиболее очевидных путей можно рассматривать избирательную фармакологическую блокаду каналов СР-АМРА рецепторов.

Одновременно возникает новое направление исследований. Необходимо не только находить функциональные следствия участия СР-АМРА рецепторов в патогенезе большого числа заболеваний нервной системы. Использование молекулярно-генетических подходов помогает выявлять патогенетические пути, которые приводят к увеличению популяции СР-АМРА рецепторов в определенных типах нейронов, у которых в нормальных физиологических условиях они содержатся в минорных количествах или полностью отсутствуют. Это может происходить за счет подавления экспрессии GluA2 субъединицы и тогда появляются АМРА рецепторы, сформированные только набором GluAl, GluA3 или GluA4. Механизмы процесса репрессии уже известны и ведутся поиски его индуктора. Очевидно, существует и другой патологический механизм. Это «недоредактирование» GluA2 субъединицы, у таких ущербных GluA2 не произошла замена глутамина на аргинин, что обнаруживается у больных боковым амиотрофическим синдромом (ALS) и при некоторых последствия инсульта (Kwak, Weiss, 2006).

3.