Б. Рецепторы.

Установлено существование двух типов р- рецепторов [Lands et al,, 1967]. pi-Рецепторы увеличивают скорость и силу сердечных сокращений, расширяют коронар­ные сосуды и расслабляют гладкую мускулатуру кишечника, тогда как р₂-рецепторы расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, матки и артерий, идущих к скелетным мышцам.

За последние годы были найдены эффективные р-адреноми- метики, применяемые в виде аэрозолей для расширения брон­хов у больных астмой. В качестве основы при создании этих препаратов была выбрана молекула изадрина (12.44), в кото­рую вносились изменения для усиления взаимодействия с р₂- рецепторами. Прежде всего было необходимо устранить тахи­кардию, вызываемую действием вещества на р_грецепторы. Затем следовало изменить расположение гидроксильных групп для повышения устойчивости содинений к действию фермента КОМТ, разрушающего катехоламины (для взаимодействия с р₂-рецепторами достаточно одного фенольного гидроксила). Типичными примерами таких лекарственных веществ являются салбутамол (12.54) и тербуталин (12.55). В общем, активность р₂-адреномиметиков возрастает с увеличением размера N-ал- кильной группы вплоть до трет-бутильной.

В волокнах полосатых мышц (например, мышц диафрагмы) и мышце матки отсутствует симпатическая иннервация; эти мышцы содержат только р₂-рецепторы. Поэтому на них сильно действует гормон (адреналин) и не действует нейромедиатор (норадреналин). В то же время ткани с симпатической иннер­вацией (например, мышцы сердца и двенадцатиперстной киш­ки) содержат больше ^-рецепторов, чем р₂-рецепторов.

Многие ингибиторы адренергической передачи, сами по себе или в комбинации с диуретиками, назначают для сниже­ния небольших подъемов АД. Они известны под названием [5- блокаторов и представляют собой наиболее широко применяе­мый класс лекарственных веществ.

чительное изменение молекулы адреналина. Успех пришел тогда, когда Дж. Блэк и его коллеги обнаружили, что боковая цепь — ОСН₂—СН(ОН)—CH₂NHR (где R— изопропил или трет-бутил) придает ароматическим углеводородам свойства чистых [1-антагонистов [Black et al., 1964, Le Count, 1982].

Наиболее широко применяют ^-блокатор анаприлин (про- пранолол) (12.56) [1-изопропиламино-3-(нафт-1-ил)пропан-2- ол], исключительные клинические свойства которого описали Prichard, Gillam (1964). Предполагают, что он действует одно­временно по трем механизмам. Благодаря высокой липофиль­ности [Р (октанол — вода) 3,6] пропранолол проникает в мозг и оказывает слабое действие на ЦНС. Значительно более вы- раженно он действует на [Ч-рецепторы сердца, уменьшая час­тоту сердечных сокращений, и на [)₂-рецепторы мышц сосудов, вызывая их расслабление [Lewis, Haeusler, 1975]. Пропрано­лол широко применяют и для лечения стенокардии. Историче­ский обзор открытия p-блокаторов см. Le Count (1982).

Невозможно перечислить все существующие лекарственные вещества, молекулы которых являются модификациями молеку­лы пропранолола. Надолол (12.57) имеет сходное фармаколо- тическое действие, но более продолжительное. Атенолол и мето- пролол (12.58) действуют более избирательно на ^-рецепторы сердца, поэтому некоторые врачи предпочитают назначать боль­ным с заболеваниями бронхов именно эти препараты. Малое изменение в (12.58) может уменьшать действие на ^-рецепто­ры [Machin et al., 1983]. Пиндолол (12.46) и окспренолол классифицируются как псевдоагонисты (определение см. разд. 2.1.1); они стимулируют ^-рецепторы сердца. Алпренолол (12.45) и соталол по действию напоминают пропранолол. Тимо- лол (12.59) также похож на пропранолол, но его действие значительно сильнее. В составе глазных капель его применяют для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Исследо­вания показали, что при регулярном приеме тимолол снижает смертность от сердечных приступов [Pedersen, 1981].