ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Анализ этих методов представлен в ряде работ [22, 143, 144]. В на­стоящее время наиболее распространенным методом определения LD50 для лекарственных препаратов на мелких лабораторных животных яв­ляется метод Litchfield и Wilcoxon [22].

Величина средней смертельной дозы является очень важной фикси­рованной характеристикой вещества и зависит от целого ряда условий (линия животного, пол, возраст, содержание, объем вводимого препара­та и др.) [154].

Не допускать превышения максимального объема вводимого ве­щества особенно важно при введении лекарственных препаратов мел­ким лабораторным животным внутрижелудочно (табл. 1), поскольку перерастяжение полости желудка может сказаться на показателях ост­рой токсичности.

При определении острой токсичности на половозрелых особях реко­мендуется использовать животных определенных возрастных групп (табл. 2).

Однако следует иметь в виду, что исследователь может использовать экспериментальных животных любого возраста и пола в зависимости от поставленной задачи. Указание на то, на каких животных была изучена острая токсичность, должно обязательно присутствовать в отчетах и публикациях при описании экспериментов.

Большое значение имеет длительность наблюдения за животными после однократного введения вещества. Большинство регламен­тирующих документов определяют срок наблюдения за животными в остром токсикологическом эксперименте в 14 дней.

Таблица 1 - Максимально допустимые количества жидкости (в мл) для некоторых видов лабораторных животных в зависимости от пути вве­дения___________ ______________________________________

Таблица 2 - Возраст и масса взрослых животных, используемых для оп­ределения острой токсичности

Однако в ряде случаев гибель животных наступает значительно позднее.

Таблица 3 - LD₅₀ диоксидина (в мг/кг) при однократном введении крысам

Наблюдение за животными в течение 2 мес. выявило их продол­жающуюся гибель при отсутствии каких-либо внешних признаков ин­токсикации вплоть до последних суток перед смертью (табл. 4).

Таблица 4 - Выживаемость крыс после однократного введения диоксидина внутрь

* В числителе количество выживших крыс, в знаменателе - общее количество животных в группе.

Сравнение показателей острой токсичности лекарственного средства на одном и том же виде животных при различных путях введения мо­жет явиться показателем токсикокинетики препарата. Так, большое раз­личие в показателях острой токсичности при парентеральном и перо­ральном введении лекарственного средства в организм эксперимен­тальных животных является косвенным показателем слабой биодоступ­ности препарата при введении внутрь или его быстрого метаболизма в организме, приводящего к падению активности.

Это можно четко проследить на примере изучения острой ток­сичности противоопухолевого препарата спиробромина при различных путях введения (табл. 5).

Таблица 5 - LD₅₀ спиробромина при внутривенном и пероральном вве­дении животным

Данные, полученные при изучении острой токсичности лекарст­венных средств, могут быть использованы в клинике при лечении ост­рых отравлений, вызванных однократным приемом этих препаратов в высоких дозах. Среди этиологических факторов острых отравлений ме­дикаменты являются причиной в 40-60% случаев [100]. Однако, по мнению ряда исследователей, определение LD₅₀ должно быть ограни­чено случаями, когда это диктуется научной необходимостью, напри­мер, при сравнении токсичности различных лекарственных форм одно­го вещества или нескольких веществ, имеющих сходную структуру, и категорически запрещено на крупных животных (собаках, свиньях, обезьянах) [238, 248, 285].

Основным экспериментальным исследованием безопасности лекар­ственного препарата должно быть изучение его хронической токсично­сти на различных видах лабораторных животных.

2.2.