Особые случаи образования прочных комплексов

В водных растворах комплексы большинства катионов ме­таллов находятся в динамическом равновесии с их компонен­тами. При нарушении этого равновесия мгновенно возникает новое. Однако особопрочные комплексы могут существовать в течение нескольких часов (или даже дней); их биологические свойства значительно отличаются от свойств их компонентов.

В 1938 г. Beccari обнаружил, что некоторые особопрочные хелатные соединения обладают курареподобными свойствами, например, координационный комплекс, образованный ионом двухвалентного железа и тремя молекулами 2,2'-бипиридила и имеющий заряд, равный двум, вызывает слабую форму парали­ча и остановку дыхания у кроликов. Позднее ему удалось по­казать, что кролики, так же как и лягушки, выделяют этот комплекс в неизмененном виде [Beccari, 1941]. Продолжая эти исследования, Dwyer, Gyarfas, O’Dwyer (1951) изучали комп­лексы железа, никеля, кобальта, рутения и осмия и обнаружи­ли, что комплекс рутения с 2,2',2^/л-терпиридилом обладает наибольшей активностью, равной одной десятой активности тубо- курарина. Активными были только его положительно заряжен­ные комплексы. В экспериментах на мышах или на изолиро­ванной диафрагме крыс было обнаружено, что парализованные мышцы отвечают на прямую стимуляцию электрическим током, а паралич, так же как и вызванный тубокурарином, снимается действием физостигмина.

Препарат цис-дихлордиаминплатина (11.48) способен вы­зывать регрессию больших солидных опухолей саркомы-180 [Rosenberg, Van Camp, 1970]. Это лекарственное вещество, из­вестное под названием цисплатин, оказалось лучшим для лече­ния опухолей семенников и яичников, нередко полностью их из­лечивая. Цисплатин часто применяют и при лечении рака моче­вого пузыря и др. [Rosencweig et al., 1977; Einhorn, Williams, 1979]. Основные токсические эффекты цисплатина — рвота, миелосуппрессия, ототоксичность и (наиболее тяжелое) повреж­дение почек. Препарат вводят внутривенно; нефротоксичность удается предотвратить, повышая диурез.

Цисплатин представляет собой пролекарство. Он становится биологически активным только после того, как оба атома хло­ра замещаются гидроксигруппами. Соответствующий транс-изо­мер неактивен. Механизм действия этого препарата заключает­ся, по-видимому, в связывании двух цепочек ДНК, а также в усилении фосфорилирования хроматина в ядрах. Аналоги цисплатина, имеющие более высокий терапевтический индекс, были получены заменой двух молекул аммиака двумя молеку­лами циклогексиламина [Connors et al., 1972]. В настоящее время в клинике прошел испытания карбоплатин (11.49), кото­рый обеспечивает быструю ремиссию при раке яичников, не об­ладает ни нефро-, ни ототоксичностью и в меньшей степени вы­зывает тошноту [Calvert et al., 1982].

Подробнее о противораковых препаратах, содержащих пла­тину, см.

Спирогерманий (11.50)—особопрочный комплекс, применяе­мый при раке толстой кишки и яичников, один из немногих про­тивоопухолевых препаратов, не оказывающий повреждающего действия на костный мозг. Большие дозы спирогермания ток­сичны для ЦНС [Slavik et al., 1982].

Все комплексы золота, применяемые для лечения тяжелей­ших форм артрита, содержат этот металл, связанный в одно­валентном состоянии атомом серы. Эти соединения можно от­нести к комплексам только на основании того, что они медлен­но образуются, но быстро обмениваются. До недавнего времени все эти препараты вводили только инъекционным путем, одна­ко теперь существует пероральный препарат ауранофин (11.51)

[Berglof, 1977]. Его химическая формула — 1-тио-рД)-глюкопи- ранозато (триэтил фосфин) золото-2,3,4,6-тетраацетат.

11.11.