Основные принципы создания новых хелатирующих агентов, перспективы их применения

При изыскании новых хелатирующих агентов следует преж­де всего иметь в виду, что большинство этих соединений лише­но биологической активности. Например, среди металлосвязы- еающих агентов, обычно применяемых для аналитических целей, лишь немногие обладают антибактериальным действием [Al­bert et al., 1947; Schraufstatter, 1950].

Ни один хелатирующий агент не активен в биологической среде, если константы устойчивости его компонентов по мень­шей мере не столь же высоки, как у комплексов обычных ами­нокислот, например глицина (см. табл. 11.1). Однако и у ве­ществ с очень высокими константами устойчивости трудно ожи­дать наличия биологической активности, так как потеря таких веществ в результате их насыщения металлом происходит еще до того, как они достигнут места действия. В некоторых случа­ях для проявления этими соединениями активности должен про­исходить хотя бы умеренный обмен катионов [Schubert, 1957].

При поиске новых хелатирующих агентов необходимо знать место их биологического действия: внутри или снаружи клетки. Если молекула должна проникать в клетку, то в нее необходи­мо ввести липофильные группы. Для этой цели используют атомы углерода, галогенов, водорода и серы, а атомы азота и кислорода придают молекулам гидрофильные свойства; конт­роль можно проводить по величине коэффициентов распределе­ния в системе масло — вода. Результаты введения гидрофиль­ных и липофильных групп в молекулу оксина см. в табл. 11.8. В комплексы, подобные образуемым этилендиамином (см. рис. 11.2), в которых металл сохраняет первоначальный заряд, необходимо вводить липофильные группы для повышения их способности проникать в клетку, причем количество таких групп должно быть больше, чем для незаряженных комплексов.

Очень небольшие изменения в химической структуре моле­кулы могут вызвать значительные сдвиги в величинах коэффи­циентов распределения. Так, введение в цикл оксина дополни­тельного атома азота с образованием 3-азаоксина (8-гидрокси-

хиназолина) резко повышает гидрофильность молекулы — коэф­фициент распределения в системе масло — вода уменьшается от 67 до 5 (см. табл.

Увеличить способность вещества проникать в клетки можно, не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, например аминокислоты, углеводороды, холин, пурины и пири- МИДИНЫ.

Стерические и другие химические различия, которые могут способствовать избирательности, рассматривались в разд. 11.4.

Многие биологически активные хелатирующие агенты не­пригодны в качестве пероральных средств для человека просто потому, что они недостаточно избирательны. Необходимо всегда соблюдать осторожность с металлосвязывающими веществами, поскольку некоторые из них, такие как диметилдитиокарбамат натрия [Kadota, Midorikawa, 1951], повреждают островки Лан­герганса и вызывают диабет у подопытных животных. Анало­гичным образом действуют и 5-амино- и 2-метилпроизводные оксина [Kadota, Abe, 1954].

Известны некоторые случаи, в которых хелатирующие аген­ты способны преодолевать резистентность по отношению к ле­карственным препаратам (разд. 6.5, том 1).

Современные проблемы поиска хелатирующих средств охва­тывают все вопросы, обсуждавшиеся в разд. 11.9, а также совре­менные методы детоксикации и обеззараживания тканей, по­врежденных химически токсичными или радиоактивными ме­таллами, попытки предупреждения хелатообразования как при­чины кариеса зубов, а также предотвращение потерь кальция из костной ткани в пожилом возрасте, которые являются при­чиной преждевременного старения.