Аналоги гормонов и нейромедиаторов

Agarwal в книге «Антигормоны» напоминает о том, что анти­метаболиты способны ингибировать действие представителей каждого из пяти основных классов стероидных гормонов, а так­же тироксина, полипептидных мессенджеров и нейромедиаторов [Agarwal, 1979].

На первый взгляд может показаться парадоксальным, что аналоги, обладающие антагонистическим действием, иногда ис­пользуют для достижения агонистического эффекга (по непря­мому механизму). И наоборот, агонисты могут быть использо­ваны для получения антагонистического эффекга (в зависимо­сти от регулярности введения и биологических циклов организ­ма). Хорошо известный и, пожалуй, уникальный пример — это применение эстрогена или прогестина, или (чаще всего) их сме­си в одной «пилюле» в качестве контрацептивного средства. Эти препараты принимают около 50 млн женщин во всем мире. Ча­ще всего применяют такие эстрогены, как этинилэстрадиол и его 3-метиловый эфир, местранол. Эти соединения представляют собой агонистические аналоги женского гормона эстрадиола. Из прогестинов обычно применяют норгестрол и норэтиидрон — агонистические аналоги природного женского гормона прогесте­рона. Во всех этих контрацептивах структура природных гормо­нов изменена незначительно введением этинильной группы (—С=СН) для придания веществу активности при пероральном введении и для предохранения его от метаболического разруше­ния. Лекарственные препараты обоих типов предотвращают оплодотворение, подавляя овуляцию. Механизм действия эстро­гена заключается в ингибировании выделения фолликулостиму­лирующего гормона (ФСТ), прогестин ингибирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ); таким образом, искусствет- ным путем постоянно осуществляется то, что в природе проис­ходит только периодически.

Известны также некоторые антиэстрогены, из которых чаще всего применяют тамоксифен (9.41), эффективный при лечении эстрогензависимых форм рака молочной железы. Тамоксифен связывается с белковыми рецепторами эстрадиола, понижая тем самым их концентрацию в цитоплазме. В процессе метабо­лизма он превращается в 4-гидроксипроизводное, которое счи­тают активной формой тамоксифена [Borgna, Rochefort, 1981]. Аналоги тамоксифена — кломифен и нафоксидин. Тамоксифен напоминает по структуре диэтилстильбэстрол, но обладает (12.31) более сильным эстрогенным действием, чем природный гормон (12.32). Подробнее о стероидных гормонах см. разд. 2.4. и 12.2. Гормоны насекомых и их антиметаболиты см. разд. 4.7.

При лечении некоторых типов гормонозависимого рака мо­лочной железы эффективным оказался аминоглутетимид (9.42)—■ предположительно ингибитор биосинтеза всех гормонов — произ­водных холестерина [Henderson, Canellos, 1980].

К антиметаболитам, влияющим на действие нейромедиато­ров, в первую очередь относятся аналоги АХ (2.7), блокирую­щие доступ этого нейромедиатора к рецепторам. В качестве

примера можно привести также миорелаксанты, применяемые при общей анестезии: тубокурарин (2.6), галламин (7.31), дити- лин (7.29) и простые аналоги атропина, такие как пропантелин (7.25). Лекарственные препараты типа физостигмина (7.33) уси­ливают действие АХ, блокируя его доступ к разрушающему ферменту (АХЭ), так же как и другие карбаматные ингибиторы этого фермента (разд. 13.3). Эти псевдоагонисты применяют при лечении глаукомы, миастении и атонии кишечника и моче­вого пузыря. Более подробно об агонистах см. разд. 12.6, инги­биторы холиэстеразы — разд. 13.3 и 12.5. Модификации молекул агонистов с целью получения соединений, обладающих антаго­нистическим действием (в том числе на примере АХ), см. разд. 7.5.2 (том 1).

Адренергические антиметаболиты-—аналоги норадреналина (7.5) играют большую роль в терапии.

Три вышеперечисленных лекарственных препарата действуют за счет повышения эндогенного норадреналина больного, одна­ко возможен и другой механизм. Октадин (7.55) накапливается в пресинаптических окончаниях и способствует равномерному выделению из них норадреналина, однако с такой низкой ско­ростью, что по мере высвобождения норадреналин успевает разрушаться. Применение этого лекарственного препарата дает альтернативный, хотя и недостаточно избирательный, метод ле­чения умеренных форм гипертонии. Орнид (12.4), дебрихозин и бетанидин действуют примерно таким же образом. Другие ле­карственные вещества (например, мезатон, метилдофа), создан­ные на основе катехоламиновых нейромедиаторов, см. в разд. 12.4.

Анаприлин (пропранолол) (12.56) и подобные ему соедине­ния являются эффективными антагонистами норадреналина в постсинаптических рецепторах (разд. 12.4) и широко использу­ются при лечении гипертонии.

6-Гидроксидофамин (9.45), избирательно разрушающийся в организме аналог норадреналина, широко применяют в экспе­риментальной физиологии для картирования рецепторов. При введении лабораторным животным он распределяется по всем симпатическим нервным окончаниям, где и окисляется в соот­ветствующий орто-хинон.

В 1940 г. было обнаружено, что гидразины с липофильными заместителями, например фенелзин (9.46), помогают при глубо­ких психических депрессиях. Известно, что механизм действия этих веществ связан с их взаимодействием с моноаминоксида- зой (МАО) в головном мозге. В результате этого ингибирования происходит накопление аминов — нейромедиаторов, таких как норадреналин, дофамин и 5-гидрокситриптамин. Однако из-за серьезных побочных эффектов, вызываемых производными гид­разина, они были заменены липофильными первичными амина­ми, которые не соединяются так прочно с ферментом. Из пер­вичных аминов в настоящее время наиболее широко применяют транилкипромин (9.47). В молекулах всех этих аминов содер­жатся стерические помехи, предотвращающие их дезаминирова­ние под действием фермента.

МАО человека представляет собой небольшую группу изо­ферментов, которые подразделяются на тип А, дезаминирующий преимущественно норадреналин и 5-гидрокситриптамин, и тип В, дезаминирующий дофамин и содержащие аминогруппу ксено­биотики, такие как бензиламин [Cawthon, Breakefield, 1979]. Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами МАО из ряда первичных аминов, бывает трудно устранить из-за прочного связывания лекарственного вещества с ферментом. Поэтому при лечении психических депрессий иногда предпочтительнее приме­нение трициклических антидепрессантов (разд. 12.9) (но не для кардиологических больных) или электрошоковой терапии, при которой происходит высвобождение нейромедиаторных аминов [Сгееп, Heale, Graham-Smith, 1977].

Подробнее о МАО и ее модификациях см. Singer, von Korf, Murphy (1979). Исследованию биохимических основ нейрофар­макологии посвящена работа Cooper, Bloom (1982).

Широко применяемый инсектицид хлордимеформ (2.36) об­ладает мягким ингибирующим действием на МАО млекопитаю­щих, а его инсектицидная активность связана, по-видимому, с его сходством с нейромедиатором членистоногих — октопами- ном (2.35) (разд. 2.6.1 и 6.4.1).

9.4.3.