Новые свойства дейтерированных аналогов БАВ

Постепенное накопление научной информации о свойствах дейтерированных БАВ непременн должно было привести к началу практического использования тех новых особенностей этих соеді нений, которые появлялись благодаря присутствию в молекулах атомов дейтерия.

Огромное число различных лекарственных препаратов были идентифицированы или «сконс руированы на бумаге» и затем синтезированы для исследования или коррекции многочисленны реакций метаболизма человека и животных. В данном обзоре мы подробнее рассмотрим групп препаратов, получивших в дейтерированном виде новые свойства. Так оказалось, что дейтеро-аг> фетамины быстрее транспортируются в мозг, чем протонированные аналоги. Селвофлюран фторсодержащий анестезирующий препарат — в дейтерированном виде не окисляется в органи.чк

141

с образованием токсичных продуктов. Также приобрели повышенную устойчивость антимикроб­ные препараты жирных кислот и дейтеро-Б-фторфенилаланина, что, напротив, позволяет данным соединениям дольше сохранять токсичность.

Развитием этого направления можно считать очень обстоятельную работу, в которой предложен подход для получения аналогов известных антибактериальных и других лекарственных препара­тов, отличающихся повышенной активностью и пролонгированностью действия за счет химиче­ской изотопной замены нескольких атомов водорода на атомы дейтерия. Полученные препараты дигидропиридинового ряда и семейства пенициллинов существенно превосходят исходные ле­карства по своей активности при полном сохранении специфичности действия. Таким образом, появляется возможность значительного расширения номенклатуры лекарственных препаратов, отличающихся молекулярной модификацией используемых соединений. Учитывая важность это­го вопроса, рассмотрим данные подробнее.

Нифедипин (1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридин) — широко распростра­ненный в мире препарат, применяющийся при лечении ангины и гипертонии. Химическое дейте- рирование нифедипина проводили в смеси дейтеро-хлороформа, дейтеро-ацетона и тяжелой воды с добавлением трифторуксусного ангидрида. Для прохождения замены водородных атомов на дей­терий смесь подогревали до 50-65 °С и выдерживали 150—180 ч. Спектры протонного ЯМР показа­ли, что уровень дейтерия в метальных группах в положениях 2 и 6 составляет 95 % . При замене Н -* D в молекуле нифедипина его гипотензивное действие на млекопитающих усиливается. Исс­ледование действия дейтеро-нифедипина на линии крыс SHR (spontaneously hypertensive rats) по­казали, что эффективная доза (ED₅₀) для дейтеро-нифедипина в три раза ниже, чем для протони- рованого предшественника.

Молекулярное действие нифедипина как соединения, способного блокировать кальциевые Т-каналы клеточных мембран, было исследовано на клетках линии нейробластомы N1E-115. И ис­ходный и дейтеро-препарат способны блокировать каналы в одинаковой степени, однако ока­залось, что в отличие от протонированого нифедипина, более активного в отношении «активиро­ванных каналов», дейтеро-нифедипин сохранял равную степень активности вне зависимости от состояния каналов. С точки зрения клинического применения, это означает, что дейтеро-нифеди­пин имеет более долгоживущий рецептор и что он может более стабильно противостоять скачкам кровяного давления. Кроме того, в пульс-опытах по блокированию кальциевых каналов в интерва­ле 0,3 - 1с дейтеро-нифедипин также оказался более эффективен, чем протонированный. В целом эти (и другие полученные в ходе данного исследования) результаты подтверждают возможность широкого применения дейтеро-нифедипина в качестве лечебного препарата, эффективно блокиру­ющего кальциевые каналы в условиях их повышенной стимуляции. Поскольку такие ситуации обычно связаны с патологией типа гипертонии или ангины, именно дейтеро-нифедипин, как пред­ставляется авторам работы, может оказаться наиболее эффективным лекарственным препаратом.

Аналогичным методом химического обмена получили и другой дейтерированый дигидропири­дин — никардипин, а также верапамил. Последнее соединение в дейтрерированной форме оказа­лось чуть менее активно, чем исходное, при нормализации кровяного давления, но обнаружило более высокую стабильность в организме. Само по себе свойство длительного нахождения в орга­низме того или иного лекарственного препарата крайне важно, так как позволяет точнее дозиро­вать его концентрации и, что удобно для пациентов, — реже применять. Предложенный метод решает эти проблемы просто за счет изменения молекулярного состава препарата.

Интересно подчеркнуть, что аналогичное действие производит замена в молекулах антибиоти­ков одного или нескольких атомов углерода, азота или кислорода на более тяжелый стабильный изотоп.

Подобные изотопные замены были проведены в молекулах большого числа других лекарствен­ных препаратов. Оказалось, что пенициллин и другие р-лактамазные антибиотики также усилива­ют свое антибактериальное действие на различные виды микроорганизмов. Применение химиче­ского дейтерирования позволило получить серию препаратов дейтеро-аналогов антибиотиков: гем- фибразол-Б₂, верапамил-Б,,, ампициллин-Б₈, метициллин-D.,, хлорокуин-Б₂, цефтазидим-Б- 5,SD₂O, пенициллин-G-DS, пенициллин-У-Б5, ибупрофин-Б-2, пропанолол-Б-2, циметидин-Б-4, циклоспорин-Б-5. Первые пять соединений имеют множественные замены водорода на дейтерий, последние 7 — единичные замены. Все дейтеро-аналоги антибиотиков были исследованы на пред­мет сохранения спектра действия в отношении микроорганизмов методом диск-диффузии. На ос­новании большого числа экспериментальных данных, полученных в отношении большого числа тест-культур, авторы сделали заключение, что чаще всего дейтерированные соединения более активны, чем их протонированные предшественники. Проведение био-тестов для антибиотиков,

растворенных в тяжелой воде, показало, что их антимикробная активность еще несколько новы шается, причем это повышение не связано с эффектом D₂O, а происходит из-за дополнительной «нестойкого» Н - D изотопного обмена.

Таким образом, даже частичное дейтерирование может приводить к повышению терапевти ческого действия обычных лекарственных препаратов. Можно предположить, что в ряде случа ев униформное дейтерирование, которое получается при культивировании соответствующеп продуцента на дейтеро-среде, также будет способствовать приобретению соединением ценны: качеств.

5.