Аналоги витаминов и коферментов

Ампролиум (9.37), аналог тиамина (2.1), успешно приме­няют при лечении кокцидиоза у домашней птицы. Это лекарст­венное вещество, ингибирующее транспорт тиамина, в 50 раз сильнее действует на Eimeria, чем на клетки кишечника цыплен­ка [James, 1980].

2,2-Дихлорпропионат натрия (далапон) широко применяют для уничтожения однодольных сорняков на полях двудольных растений, например свеклы и люцерны. Исследование конкурент­ного действия 2,2-дихлорпропионата натрия на Е. coli показало, что он препятствует включению пантоевой кислоты [левая часть формулы (9.38)] в молекулу пантотеновой кислоты. Это основ­ное направление его действия на однодольные сорняки; актив­ность далапона снижается при добавлении пантотеновой кисло­ты [Hilton et al., 1959].

(9.37)

Клинические испытания дикумарола (9.35), первого перо­рального антикоагулянта, были начаты в 1941 г. Было обнару­жено, что это вещество [З.З'-метилен-бис(4-гидроксикумарин)], выделенное из подпорченного сена, вызывало кровотечения у крупного рогатого скота, поедавшего это сено. Длительный курс дикумарола показан больным гипертонией для профилактики тромбозов коронарных артерий и инсультов. Для проявления антикоагулянтного действия у кумаринов необходимо наличие 4-гидроксикумаринового цикла с атомом водорода или алкиль­ным заместителем в положении 3. Механизм действия дикума­рола и его более сильнодействующего аналога варфарина (9.40) заключается в ингибировании регенерации витамина К (2.2) из его 2,3-эпоксида [Zimmerman, Matschiner, 1974]. Эпоксид обра­зуется при выполнении витамином К его биологической функ­ции: введении дополнительной карбоксильной группы в десять остатков глутаминовой кислоты протромбина, что повышает способность этого белка хелатировать кальций [Stenflo et al., 1964].

Антикоагулянты кумаринового ряда неактивны in vitro, а для проявления их действия в организме необходимо 36 ч. Хотя механизм антагонизма между производными кумарина и витамином К очень прост (избыток одного из них нейтрализует другой), тем не менее для проявления их действия также необ­ходимо много времени. Антикоагулянты индандионового типа, наиболее распространенным представителем которых является фениндион (9.39), действует несколько быстрее. Были предпри­няты попытки создания на их основе препарата, структура кото­рого в большей мере соответствовала бы структуре витамина К (т. е. в положении 3 присутствовала бы липофильная группа, а фенольная группа была бы замещена кетонной).

9.4.3.