Диагностика туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией

Подход к диагностике туберкулеза при наличии ВИЧ-инфекции в принципе тот же самый, что идля диагностики этого заболевания без ВИЧ-инфекции. Одна­ко у лиц с ВИЧ-инфекцией своевременная диагностика туберкулеза может быть затруднена с достаточно часто встречающейся у них атипичной клинической кар­тиной заболевания и низкой, вплоть до отрицательной, чувствительности к тубер­кулину.

Диагностика туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, при отсутствии бактериологического подтверждения диагноза,основывается на клинических при­знаках, контакте с больным туберкулезом в анамнезе, результатах туберкулино­вой кожной пробы и рентгенологических методах исследования органов грудной клетки [126,162,167,170].

Клинические признаки туберкулеза проспективно были исследованы в ко­горте из 596 южноафриканских детей с бактериологически подтвержденным ди­агнозом туберкулеза при наличии ВИЧ-инфекции или без нее. При заболевании туберкулезом чаще всего наблюдались такие симптомы, как кашель, продолжаю­щийся более двух недель (57,7%), потеря массы тела (53,4%) или невозможность набрать вес, повышение температуры (47,7%) [198]. В Индии у 49% детей с куль­турально подтвержденным туберкулезом легких, наблюдалось увеличение пери­ферических лимфатических узлов [174].

Однако эти симптомы не являются специфическими для туберкулеза и мо­гут быть связаны с другими ВИЧ-ассоциированными состояниями, поскольку у 25% детей отмечались сходные хронические симптомы при отсутствии туберку­леза [162].

Нужно отметить, что методы выявления и диагностики туберкулеза в раз­ных регионах мира, в том числе в России (с учетом доступности высоких техно­логий), поэтому исследования в Южной Африке вряд ли отражают все проявле­ния туберкулеза у детей, в том числе с ВИЧ-инфекцией.

Своевременное и раннее выявление туберкулезной инфекции является важ­ным фактором предупреждения распространенных и осложненных форм туберку­

леза у детей, поскольку клинические признаки заболевания либо отсутствуют, ли­бо появляются при прогрессировании туберкулезного процесса [7].

При ВИЧ-инфекции туберкулиновые пробы имеют ограниченную диагно­стическую значимость, поскольку ВИЧ, вызывая нарушения в иммунном статусе, в большей степени связанного с Т-лимфоцитами, может приводить к снижению ответной реакции на туберкулин.

Исследования, проведенные в Румынии (1997-2005гг.), показали зависи­мость выраженности реакции на туберкулин (10 ТЕ) от количества СІ)4Т- лимфоцитов: инфильтрат более 5 мм регистрировался у детей с содержанием CD4 клеток более 500в мкл в 88,0% случаев, при числе CD4 клеток менее 400 в мкл - эта доля была значительно меньшей [60].

Сводных данных о частоте регистрации отрицательных туберкулиновых проб у детей, больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, мы не нашли в доступной литературе. Однако исследования небольших групп детей с ВИЧ-инфекцией и ту­беркулезом, показывают, что среди них доля отрицательных реакций на туберку­лин гораздо выше, чем при туберкулезе у детей без ВИЧ-инфекции [186, 199, 253, 254, 269, 290, 303, 304].

Начиная с 2000 годов, появились исследования по диагностике туберкулез­ной инфекции с помощью тест-системы на содержание интерферона у в цельной крови in vitro Quanti FERON®-tuberculosis (производства компании Cellestis Limited, Сент-Килда, Австралия).

Исследование, проведенное среди замбийских больных туберкулезом с по­ложительным мазком мокроты, позволило установить статистически значимое снижение чувствительности теста Quanti FERON-TB среди лиц с ВИЧ-инфекцией (63%), по сравнению с неинфицированными ВИЧ пациентами (84%) [201].

Иммуноферментный метод (ELISPOT) для диагностики туберкулеза опре­деляет количество Т-клеток, секретирующих интерферон гамма, после стимуля­ции двумя антигенами - белком фильтрата посева (CFP-10) и ранним секретор­ным антигенным белком (ESAT-6) считается более перспективным для выявления туберкулезной инфекции у лиц с ВИЧ-инфекцией с целью определения риска раз­вития заболевания [282, 313].

В проспективном исследовании 293 африканских детей чувствительность ELISPOT (Т-Spot) была значительно выше по сравнению с туберкулиновым кож­ным тестом (83% против 63%), в том числе у детей с ВИЧ-инфекцией: при низкой туберкулиновой чувствительности (36%), чувствительность ELISPOT оставалась высокой (73%) [204].

Авторы предполагают, 4TOELISPOT для диагностики активного и латентно­го туберкулеза у лиц, инфицированных ВИЧ, может оказаться более информатив­ным, чем туберкулиновый кожный тест, хотя чувствительность теста также сни­жается по мере уменьшения числа CD4 клеток [284].

Однако объем исследований в детской практике все еще ограничен, данных не достаточно для глобальных выводов и рекомендаций [259].

В Российской Федерации туберкулинодиагностика до сегодняшнего момен­та является основным массовым методом выявления туберкулезной инфекции и туберкулеза у детей.

При исследовании туберкулиновой чувствительности у взрослых больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией показано, что число положительных результатов пробы Манту уменьшается по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции и снижения CD4-лимфоцитов: при содержании CD4 в крови менее 200 клеток/мкл - частота отрицательных результатов по пробе Манту с 2ТЕ составляет 80%, при содержа­нии CD4 100 клеток/мкл частота регистрации положительных результатов не пре­вышает 10%, хотя у больных без иммунодефицита (CD4 клеток более 500 в мкл) частота их составляет 90-95% [48,51,131].

Возможно при введении больших доз туберкулина (5ТЕ) эффективность выявления латентной туберкулезной инфекции у этой категории больных может быть повышена [28].

В детской практике пока нет исследований по чувствительности к туберку­лину в зависимости от стадий ВИЧ-инфекции и степени иммуносупрессии. В единичных публикациях приводятся данные по частоте положительных и отрица­тельных реакций на пробу Манту с 2 ТЕ (в том числе при туберкулезе), получен­ные при обследовании детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией. Выраженные и гиперергические реакции на туберкулин в этом случае выявляются в 15-33%, отрицательные - в пределах 15% случаев [22,47,79,89,128].

Начиная с 2009 года, применяется кожный диагностический тест по анало­гии с туберкулиновым тестом, аллерген туберкулезный рекомбинантный в стан­дартном разведении 0,2 мкг в 0,1 мл (Диаскинтест). Данный тест основан на вы­явлении клеточного иммунного ответа (развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа) на стимуляцию специфическими антигенами M. tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) у лиц с туберкулезной инфекцией, исключая вакцинный

штамм БЦЖ [85]. Экспрессия и секреция белков ESAT-6 и CFP-10 тесно связаны с процессом размножения МБТ, что было показано на моделях зараженных ту­беркулезом животных. Этот факт нашел отражение в целях и задачах применения аллергена туберкулезного рекомбинантного в клинической практике, особенно среди детей [196].

В настоящее время тест широко применяется для диагностики туберкулеза среди взрослого и детского контингентов, наблюдаемых в противотуберкулезных учреждениях, поскольку его чувствительность при активном туберкулезе очень высока и составляет 85-96% [26, 41, 116].

В детской практике, кроме того, тест широко применяется для диагностики «активной» туберкулезной инфекции. По мнению многих авторов, аллерген ту­беркулезный рекомбинантный обладает большей специфичностью, чем туберку­лин, что позволяетвыявлять высокий риск перехода латентной туберкулезной ин­фекции в активный туберкулез и своевременно проводить профилактическое ле­чение [31, 69, 85, 90, 113], формировать группы высокого риска по заболеванию туберкулезом [13, 24,118, 119].Последние годы аллерген туберкулезный рекомби­нантный предлагают в качестве скрининга выявления истиной туберкулезной ин­фекции среди общей популяции детского населения [2, 31, 189].

Исследования по применению и эффективности аллергена туберкулезного рекомбинантного у лиц с ВИЧ-инфекцией немногочисленные, но они показывают сопоставимость результатов с результатами пробы Манту.

Исследования Л.В. Слогоцкой и соавт. (2011) [106], выполненные по при­менению теста у 88 больных с сочетанием туберкулеза (различной локализации) и ВИЧ-инфекции, показали: чувствительность теста составила 30-40% (при 95% ДИ), что значительно ниже, чем у лиц с туберкулезом без ВИЧ-инфекции. Часто­та положительных результатов на аллерген туберкулезный рекомбинантный зави­сит от количества CD4-лимфоцитови сопоставима с чувствительностью к тубер- кулину[24,26,48, 106]. Вероятность отрицательных результатов на аллерген ту­беркулезный рекомбинантный выше, чем на туберкулин (69,8% и 77,9%), но ак­

тивный туберкулез достоверно чаще выявлялся у лиц с положительным тестом на аллерген туберкулезный рекомбинантный, чем на туберкулин (3,9% и 7,1%) [27].

Сведения по применению пробы с аллергеном туберкулезным рекомби­нантным у детей с ВИЧ-инфекцией единичные на примере 5-10 детей [47, 89].

Таким образом, анализ литературы показал, что у детей, больных ВИЧ- инфекцией, не изучена чувствительность к туберкулину в зависимости отраспро- страненности процесса, стадии ВИЧ-инфекции и степени иммуносупрессии.

Туберкулинодиагностика определяет круг лиц (группа риска), которым не­обходимо рентгенологическое исследование с целью выявления локального ту­беркулеза. Кроме того рентгенологическое обследование показано всем лицам с симптомами подозрительными на туберкулез и детям из очагов инфекции, по­скольку они наиболее уязвимы по заболеванию туберкулезом.

По заключению многих авторов, рентгенологическая картина при исследо­вании органов грудной клетки характеризуется сходными признаками у инфици­рованных и неинфицированных ВИЧ детей с подтвержденным диагнозом тубер­кулеза [198, 242, 290, 297]. Однако интерпретация результатов рентгенографии органов грудной клетки осложняется в связи с похожими симптомами, вызван­ными другими ВИЧ-ассоциированными состояниями и заболеваниями [221]. Бо­лее того, рентгенограмма органов грудной клетки может быть в норме даже при активной форме туберкулеза, как это наблюдалось в Индии у 56% из 148 детей, которым диагноз был подтвержден бактериологически [174].

Достаточно широко изучена картина рентгенологических изменений в ле­гочной ткани у взрослых больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, которые раз­личаются в зависимости от стадий ВИЧ-инфекции. На ранних стадиях ВИЧ- инфекции рентгенологическая семиотика туберкулезного процесса схожа с тако­вой у лиц без ВИЧ-инфекции [10,129,133].

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции при тяжелом иммунодефиците рентге­нологическая картина нетипична: инфильтраты двухсторонние, локализуются чаще в нижних отделах, в большинстве случаев отсутствуют каверны, увеличива­

ется частота внутригрудной аденопатии, появляется очаговая или фокусная дис- семинация, поражение серозных оболочек [10, 15, 55, 143, 178].

Поскольку у детей чаще всего в патологический процесс при туберкулезе вовлекаются внутригрудные лимфатические узлы (75%) традиционное рентгено­логическое обследование (обзорная рентгенограмма и линейная томограмма) ор­ганов грудной клетки достаточно часто не позволяет выявить процесс в лимфати­ческих узлах средостения, либо врач выставляет диагноз туберкулеза при отсут­ствии прямых признаков последнего. Погрешность такого рентгенологического метода обследования поданным различных авторов колеблется в пределах 43,0%- 60,0% [33, 53, 63, 107].Наибольшей информативностью обладает компьютерная томография органов грудной клетки, которая дает возможность выявлять незна­чительнее изменения в легочной ткани и в ВГЛУ [32, 37, 59, 119, 197, 246].

Вероятно, компьютерная томография должна стать методом выбора диагно­стики туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией, особенно при отрицательных тубер­кулиновых пробах и наличии клинических симптомов респираторного характера, когда поздняя диагностика может привести к генерализации туберкулезной ин­фекции. Хотя интерпретация данных и принятие решения в пользу определенного заболевания зависят от квалификации врача и рентгенолога, и фтизиатра.

В исследовании Л.Ф. Шамуратовой и соавт. (2011) [58] из 13 детей, больных ВИЧ-инфекциейи туберкулезом 7 больнымдиагноз устанавливали в течение от 1 до 5 месяцев от начала заболевания, что у 2 детей привело к развитию генерали­зованного туберкулеза.

В целом, рентгенологические проявления туберкулеза у детей с ВИЧ- инфекцией в совокупности с различными проявлениями ВИЧ-инфекции не изуче­ны.

Бактериологический метод диагностики туберкулеза у детей не обладает та­кой значимостью как у взрослых, поскольку дети, в силу особенностей туберку­лезного процесса, не являются в большинстве своем бактериовыделителями. Час­тота обнаружения M. tuberculosis с помощью микроскопии и бактериологических методов у детей невелика. По данным некоторых зарубежных исследований час­

тота выделения возбудителя культуральным методом составляет менее 50%, а ди­агностическая ценность микроскопии мазков, окрашенных по Цилю-Нильсену, оказывалась еще ниже [213, 297]. Многие авторы предполагают, частота обнару­жения возбудителя должна быть выше у детей, больных ВИЧ-инфекцией [186, 199, 253, 269, 303, 316].

Таким образом, анализ литературы показал, что у детей с ВИЧ-инфекцией, особенно на поздних ее стадиях, диагностика туберкулеза в большей степени должна основываться на анамнезе (контакт с больным туберкулезом), клиниче­ской картине заболевания и рентгенологических методах диагностики, предпоч­тительно-компьютерной томографии.

Для раннего выявления и диагностики туберкулезной инфекции очень ва­жен факт ранней диагностики ВИЧ-инфекции, поскольку последняя является зна­чимым фактором риска перехода латентной туберкулезной инфекции в заболева­ние. Подтверждение диагноза ВИЧ-инфекция на первом году жизни возможно при получении двух положительных результатов обследования на генетический материал ВИЧ. После 1,5 лет подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции у детей осуществляется как у взрослых [23, 35, 62, 81].

1.4.