Объединение результатов многих исследований

Современное состояние знаний по интересующей нас про­блеме обычно определяется по результатам всех относящихся к делу исследований, а не по данным какой-либо одной публика­ции. До недавнего времени обычный путь решения этого вопроса заключался в формировании некоего суждения без применения формальных правил оценки вклада индивидуальных исследова­ний.

Сейчас при обобщении публикаций применяются формали­зованные методы. Их преимущество состоит в том, что благодаря приданию относительного веса рассматриваемым при обзоре ис­следованиям формируются согласованные общие выводы. Кроме того, научно обоснованные методические принципы используют­ся как на этапах предварительного определения критериев оцен­ки, сбора информации (в данном случае - результатов отдельных исследований) и анализа результатов, так и в процессе подведе­ния итогов в соответствии с этими критериями и собранными данными.

Процесс обобщения исследований по определенному вопро­су с использованием формализованных методов называется мета­анализом, буквально - анализом анализов, или синтезом инфор­мации. Такой подход особенно полезен, когда рассматривается один конкретный вопрос и существует по крайней мере несколь­ко относительно надежных исследований с разными выводами. Особенно широко эти методы стали применяться в последние го­ды. Среди публикаций 1990 - 1994 гг. база данных MEDLINE со­держала почти 2000 статей под предметной рубрикой "мета-ана- лиз". (В настоящее время их число приближается к 5000. - При- меч. ред.)

Существует три основных этапа выполнения мета-анализа.

Первый - выявление из всех имеющихся по теме статей наи­более надежных, как это описывалось в начале главы.

Второй - оценка соответствия каждой статьи заранее уста­новленным критериям. В некоторых мета-анализах при такой

оценке выводится общий показатель качества исследований; в других случаях качественные характеристики исследований, та­кие как метод исследования, количество пациентов, источник вы­борки, способ сбора данных - оцениваются отдельно.

Третий этап - объединение количественных результатов многих исследований; фактически при этом формируется одно большое исследование с более высокой статистической мощнос­тью, чем отдельные исследования. Каждое отдельное исследова­ние "взвешивается” по размеру выборки, т.е. исследования с боль­шим числом наблюдений получают больший вес, чем исследова­ния с меньшим числом больных.

Во многих мета-анализах при взвешивании учитывается ка­чество каждого исследования. Затем с помощью статистических методов, обычно разновидности регрессионного анализа, выво­дится объединенный результат, например относительный риск или процентное снижение смертности. Результат мета-анализа представляется в виде графика, на котором изображены как ре­зультаты отдельных исследований, так и обобщенный показатель эффекта.

Несмотря на то что мета-анализ стал стандартом оценки дру­гих подходов к обобщению литературы, сохраняются противоре­чия относительно многих его элементов, в частности определения показателей качества индивидуальных исследований и их вклю­чения в итоговую оценку. Нужно иметь в виду, что показатели ка­чества, хотя и объединяют разные с методологической точки зре­ния характеристики, помогают объяснить различия между иссле­дованиями.

Пример. Хотя вакцина БЦЖ используется для иммунизации против туберкулеза на протяжении более 50 лет во многих странах, ее эффективность неоднозначна; в частности, в нескольких крупных клинических испытаниях получены противоречивые результаты. В одном из ранних мета-анализов [11], сравнившем методы и резуль­таты этих исследований, было показано, что выявление туберкулеза в группе, вакцинированной БЦЖ, и в контрольной группе не было подвержено систематической ошибке только в трех исследованиях, показавших эффективность вакцинации 75% и более.

В более позднем мета-анализе по тому же вопросу [12] были объединены результаты 7 рандомизированных и 6 нерандомизи­рованных испытаний, а также 10 исследований случай-контроль, опубликованных до 1994 г. включительно (рис. 12.4). Мета-анализ показал, что независимо от применявшегося метода исследования риск заболевания туберкулезом у вакцинированных уменьшается примерно в два раза по сравнению с невакцинированными. Для

Рис. 12.4. Результаты мета-анализа эффективности вакцинации БЦЖ для профилактики туберку­леза ДИ - доверительный интервал [Colditz G А , BrewerTF, Berkey C S , Wilson ME et al Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis meta-a∩alys∣s of the published literature JAMA 1994, 271 698-702]

объяснения различий наблюдаемой эффективности между разны­ми исследованиями были разработаны обобщенные показатели качества для каждого из трех использованных методов. C помо­щью регрессионного анализа установлено, что более высокий по­казатель качества исследования соответствует данным о более вы­сокой эффективности вакцинации. Таким образом, мета-анализ четко установил эффективность вакцинации БЦЖ.

Однако зачастую не удается выявить связь между обобщен­ным показателем качества и результатами исследования. В этом

случае при мета-анализе нужно обратить внимание на конкретные методические особенности исследований, чтобы понять, почему их выводы противоречивы [13].

Объединение данных

Нередко результаты отдельных исследований бывают нео­пределенными: из-за малого числа больных или исходов не обес­печивается достаточная статистическая мощность или точность. В таких исследованиях оценки показателей нестабильны, а сравне­ния отягощены неприемлемо высоким риском пропустить эффект (бета-ошибка).

Выходом из такой ситуации является объединение данных нескольких относительно небольших исследований, посвящен­ных одному и тому же вопросу.

Пример. Имеется много сообщений о развитии язвенной болезни при приеме кортикостероидов. Тем не менее в обсервационных ис­следованиях трудно установить, действительно ли данные препара­ты вызывают язву, поскольку многие ситуации, при которых назна­чаются кортикостероиды (например, при стрессе или в сочетании с раздражающими желудок веществами), могут самостоятельно вес­ти к развитию язвенной болезни. Возможно также, что у людей, по­лучающих кортикостероиды, язва обнаруживается вследствие бо­лее тщательного обследования, тогда как у других больных она ос­тается нераспознанной.

Лучший способ определения причины и следствия - проведение рандомизированных контролируемых испытаний. Известно много рандомизированных испытаний, в которых изучалось применение кортикостероидов для лечения различных заболеваний, при этом одним из регистрируемых побочных явлений была язвенная

болезнь. Ни одно из этих исследований не было достаточно боль­шим, чтобы самостоятельно проверить гипотезу о том, что данные препараты вызывают язвенную болезнь. Но все вместе эти исследо­вания позволяют изучить частоту относительно редкого события.

В обзоре [14], объединяющем результаты 71 рандомизированного контролируемого испытания кортикостероидов, в качестве одного из исходов рассматривалось развитие язвенной болезни. В среднем на одно исследование приходилось примерно 86 больных и 1 случай язвенной болезни; случаи язвы (хотя бы один) были выявлены лишь в 31 испытании. Авторы мета-анализа объединили результаты 71 испытания для повышения статистической мощности. В объеди­ненном исследовании оказалось 6111 больных, из них около 80 больных с язвой. Частота язвенной болезни составила 1,8% в груп­пе получавших кортикостероиды и 0,8% - в контрольной группе (относительный риск 2,3; 95% доверительный интервал от 1,4 до 3,7). Сходный результат был получен и при анализе данных с учетом других факторов риска (разные дозы, пути введения корти­костероидов и продолжительность лечения), а также особенностей проявления и диагностики язвы (подозрение на язву, наличие кро­вотечения, диагностика с помощью специальных методов).

Таким образом, объединение результатов многих исследований, каждое из которых было достаточно строгим с методической точки зрения, но включало слишком малое число наблюдений, чтобы от­ветить на поставленный вопрос, обеспечило необходимую статисти­ческую мощность для выявления повышенного риска заболевания язвенной болезнью.

Сторонники метода объединения данных указывают, что этот метод позволяет по-новому увидеть сильные и слабые стороны разных исследований.

Например, на одном и том же рисунке можно представить число строгих исследований, точечные оценки эффективности и их доверительные интервалы для каждого исследования, соотно­шение между величиной эффекта и точностью оценки и, наконец, точечную оценку эффективности и доверительный интервал для объединенного результата (см. рис. 12.5).

Противники объединения данных возражают, что принципы отбора больных, методы вмешательств и оценки исходов в разных исследованиях настолько различаются, что объединять эти дан­ные нельзя. "Разъединители" в отличие от "объединителей" не удовлетворены получаемым результатом. К тому же объединение данных обеспечивает только повышение статистической мощнос­ти; оно не ликвидирует систематические ошибки, которым под­вержены отдельные методы исследований, и не создает условий для взаимного устранения этих ошибок в процессе объединения

данных. В любом случае мета-анализ только дополняет, но не за­меняет того знания, которое достигается путем тщательного изу­чения каждого из лучших исследований, посвященных определен­ному клиническому вопросу.