Результаты исследования и их обсуждение

Анализ демографических и медицинских показателей ЗН у детей и подростков на основе регионального детского популяционного канцер-регистра.

Лонгитуденальный контроль накопления данных.

На первом этапе проведен анализ встречаемости различных нозологических форм ЗН в указанных временных субкогортах (табл. 2).

Таблица 2. Абсолютное и относительное число пациентов с различными ЗН за учетный период (в скобках указан процент опухоли от общего числа ЗН в данной временной субкогорте)

Как видно из представленных данных, с 1982 по 1996 гг.

Как видно из табл. 2 накопление данных происходило неравномерно, ряд трудно диагностируемых заболеваний в ретроспективной группе выявлялся значительно реже по сравнению с проспективной группой и данными международных КР. Это подтверждается результатами исследования Качанова Д.Ю. (2007), в котором было показано, что чем более технологически сложным является диагностический процесс при установлении диагноза заболевания, тем больше количество не полностью верифицированных случаев ЗН. Так, при ЗН почек, доля неуточненных диагнозов составила 1,1%, а при более сложных в диагностическом плане СМТ и опухолей симпатической нервной системы – 4,4% и 5,5% случаев, соответственно. Ряд ЗН, характеризующихся агрессивным течением, сложностью установления диагноза и плохим прогнозом, были зарегистрированы практически исключительно в последние 10 лет наблюдения (ЗН печени, костей). В тоже время онкогематологические заболевания регистрировались с одинаковой встречаемостью в различные временные субкогорты. На ниже приведенных рисунках (1А-Б, 2А-Б) накопления массива данных в абсолютных и относительных цифрах для различных опухолевых заболеваний показано, что увеличение абсолютной частоты встречаемости определенной нозологической формы заболевания не свидетельствует о росте заболеваемости при сохранении абсолютной численности населения в регионе. При оценке относительных показателей видно, что встречаемость распространенных опухолей в течение наблюдаемого периода увеличивалась менее значимо.

Рисунок 1.

Рисунок 2. Абсолютное (А) и относительное (Б) количество зарегистрированных солидных ЗН у детей и подростков МО.

Как видно из вышеприведенных рисунков 1 и 2 при анализе относительной встречаемости ряд наиболее распространенных ЗН у детей регистрируется с одинаковой относительной частотой не зависимо от периода наблюдения. Это в первую очередь относится к ОЛЛ и ЗН почек. Однако при улучшении регистрации пациентов происходит понижение рангового места ряда ЗН, что объясняется улучшением диагностики и правильной верификацией диагноза других ЗН.

Таким образом, контроль накопления информации позволяет оценивать эффективность учета первичных случаев ЗН в исследуемом регионе, а также эффективность диагностических мероприятий.

Анализ распределения потоков пациентов. Лечение ЗН характеризуется этапностью, и при этом этапы могут быть проведены в различных лечебных учреждениях. В связи с чем, в работе проведен анализ распределения потоков пациентов и его динамика в различных временных субкогортах. Распределение пациентов детского возраста со ЗН в МО по основному месту проведения лечения представлено в табл. 3.

Таблица 3. Распределение пациентов по основному месту* проведения лечения (1982-2005 гг)**

* основное место проведения лечения – стационар, в котором пациенту проводится больший объем противоопухолевого лечения.

** cut off- использован 2005 год, как год диагноза, т.к. для абсолютного большинства пациентов этой группы событие: «завершение лечения» состоялось.

*** другие клиники, оказывающие специализированную помощь детям со злокачественными опухолями (НПЦ, МОНИКИ, ГНЦ РАМН, ведомственные клиники, клиники зарубежных стран и др.)

В целом, количество пациентов, которым оказывается помощь в условиях регионального отделения детской онкологии (МООД), возросло на 13,6%. И пропорционально уменьшилось в других стационарах: на 5,5% НИИ ДОиГ РОНЦ РАМН, на 3,7% в РДКБ.

Как видно табл. 3 при развитии региональной службы отмечается перераспределение пациентов по основному месту проведения лечения, что связано, с улучшением качества оказания медицинской помощи на региональном уровне, организационно-методической работой на местах, т.е. возрастает приближенность медицинской услуги к ее потребителю.

Проведенный погодовой анализ распределения потоков пациентов показал, что за период с 2001 по 2005 гг., количество детей, получивших лечение как в основном/единственном лечебном учреждении, в МООД, возросло до 68% от всех случаев впервые выявленных заболеваний. Таким образом, знание показанных тенденций позволяет управлять потоками пациентов и прогнозировать потребность в различных видах лечения для всех пациентов.

Анализ медико-частотных характеристик ЗН по отдельным половозрастным группам. В детском популяционном КР МО зарегистрировано 1884 пациента, медиана возраста 8 лет (разброс от 0 до 18 лет). При анализе пациентов по полу, выявлено, что мальчики составляют большую часть пациентов (1010 человек, 53,6%) от всей группы. Медиана возраста мальчиков 7 лет. Пациенток женского пола зарегистрировано 874 (46,4%), медиана возраста 8 лет.

В данной главе проведен анализ медико-частотных характеристик всех случаев ЗН у детей и подростков МО, вне зависимости от временной субкогорты. Структура заболеваемости лиц обоего пола представлена в табл. 4.

Таблица 4. Структура заболеваемости ЗН лиц обоего пола (1982-2006 гг.)

При анализе данных табл.

Нами также определена частота встречаемости ЗН у лиц различного пола в процентном отношении от всех случаев данного вида опухоли (табл. 5).

Таблица 5. Относительная частота встречаемости отдельных ЗН у детей и подростков в МО (%)

Данная таблица наглядно иллюстрирует значительное преобладание случаев ГКО в женской популяции (76,3% от всех случаев ГКО), несмотря на более высокий уровень встречаемости всех видов ЗН у лиц мужского пола.

В рамках изучения частотных характеристик опухолевых заболеваний у детей проведен анализ встречаемости различных онкологических заболеваний в декретированных возрастных группах (табл. 6, рис.3).

Таблица 6. Абсолютное и относительное количество больных с ЗН в декретированных возрастных группах

Рисунок 3. Распределение больных онкогематологическими и солидными ЗН по возрастным субкогортам.

Большинство случаев ЗН зарегистрировано в возрастной группе от 10 до 14 лет – 526 (27,9%) детей, в группе от 5 до 9 лет – 507 (26,9%). В группе от 1 до 4 лет зарегистрировано 496 (26,3%) пациентов, подростки старше 14 лет – 246 (13,1%) пациентов, и дети первого года жизни составили 109 (5,8%) от всех впервые зарегистрированных случаев ЗН. При сравнении с данными зарубежных КР, отмечается перераспределение пациентов с группу более старшего возраста (возрастная когорта 0-14 лет) (Juarez-Ocana, 2004).

На рис. 4 представлена относительная частота встречаемости ЗН в различных возрастных субкогортах.

Рисунок 4. Относительная частота встречаемости некоторых видов ЗН в различных возрастных субкогортах у детей МО (классификация по МКЗН, 1996). А. Эмбриональные опухоли (нейробластома – IVa, нефробластома – VIa, ретинобластома – V, гепатобластома - VIIа). Б. Другие виды солидных ЗН у детей (опухоли костей – VIII, СМТ – IX, ГКО – Х, карциномы – ХI). В. онкогематологические заболевания (ОЛЛ – Iа, ОМЛ – Iб, ЛХ – IIа, НХЛ – IIб, в, д).

Результаты исследования демонстрируют, что частота встречаемости в различных возрастных субкогортах зависит от вида ЗН. Так, эмбриональные опухоли встречаются преимущественно в первые годы жизни. Например, относительная встречаемость гепатобластомы в возрасте от 0 до 4 лет составляет 73,4%. Среди старших подростков чаще встречаются ЗН костей, ЛХ и увеличивается количество карцином. В этой группе не встречаются эмбриональные опухоли, за исключением редких случаев (4,2%) нейробластомы.

ЗН у детей первого года жизни. В анализ были включены все случаи ЗН у детей в возрасте младше одного года, родившихся в период с 1982 по 2006 гг., что составило 109 детей в возрасте до 1 года (5,8% от общего числа детей в регистре - 1884 ребенка в возрасте до 18 лет). Распределение по полу: мальчики – 53 (48,6%), девочки – 56 (51,4%). Жители города – 80 (74,5%) детей, села – 29 (25,5%) человек. Соотношение 1:1,3. На первом месяце жизни ЗН было диагностировано у 8 пациентов (7,4%). Всего в первом полугодии жизни диагноз установлен у 38 (34,9%) детей. Это расходится с данными зарубежных исследований, в которых выявлены более ранние сроки диагностики опухолей у детей первого года жизни, и показано, что пик заболеваемости ЗН на первом году жизни приходится на первые 60 дней жизни (Gurney JG, 1997).

У наблюдаемых пациентов были выявлены 11 различных нозологических форм ЗН, в соответствии с Международной классификацией ЗН у детей (МКЗН) (1996). Среди пациентов лишь в 3 случаях зарегистрирована тяжелая сопутствующая патология (синдром Дауна, ДЦП, множественные пороки развития, дистопия внутренних органов). Проведен анализ частоты встречаемости ЗН различного типа в группе детей до 1 года по сравнению со всей группой пациентов (табл. 6). У детей первого года жизни не было зарегистрировано ни одного случая лимфомы Ходжкина (ЛХ), эпителиальных ЗН, ЗН костей, хронических лейкозов, что соответствует международным данным (Yang CP, 2005).

Таблица 7. Структура ЗН у детей первого года жизни в МО

* среди ЗН почек зарегистрирована только нефробластома

** среди ЗН печени зарегистрирована только гепатобластома.

Полученные данные в целом соответствуют международным данным, так, на острые лейкозы – как лимфобластные (ОЛЛ), так и нелимфобластные (ОМЛ) – приходится от 16,6% до 25,5% (Gurney JG, 1997, Yang C.P., 2005). Затем следуют опухоли ЦНС: от 11,0% до 15,1% (Gurney JG, 1997, Yang C.P., 2005). Доля НХЛ в этой группе пациентов в различных регистрах разнится от 0% до 3,9% (Desantes E. 2004, Yang C.P., 2005). В исследовании была установлена частота встречаемости по отношению ко всей группе опухолей данной нозологии (табл. 8).

Таблица 8. Относительная частота встречаемости опухолей у детей младше года по отношению ко всем возрастным группам по отдельным нозологическим формам

*единственный вид ЗН почек у детей 1 года жизни/все виды ЗН почек

**- единственный вид ЗН печени у детей 1 года жизни/ все виды ЗН печени

*** -сравнение проведено с группой пациентов, у которых были установлены ЗН, встречающиеся у детей первого года жизни (т.о. исключены из анализа ЗН костей, ЛХ, ХМЛ, карциномы)

Это позволило выделить группы ЗН, встречающиеся преимущественно на первом году жизни, к ним в первую очередь относится гепатобластома. 52,4% от всех зарегистрированных в КР случаев заболевания приходится на детей первого года жизни. С относительно высокой частотой диагностированы ретинобластома – 24,5% от всех зарегистрированных случаев, ГКО -18,4% случаев, опухоли симпатической нервной системы- 16,5% случаев от всех зарегистрированных случаев данных ЗН выявлено у детей первого года жизни. В связи со значительными различиями в объеме собранной информации группа пациентов первого года жизни была разделена на два временных периода в зависимости от даты постановки диагноза: до 2000 года (с 1982 по 2000) и с 2001 по 2006 годы. Была выяснена структура заболеваемости в рамках этих групп (рис. 5).

Рисунок 5. Структура заболеваемости детей до 1 года в периоды до и после 2000г. в МО.

Как можно видеть из вышеприведенного рисунка существует явная диспропорция накопления массива данных, подлежащих анализу. В исследуемой группе пациентов до 2000 г. зарегистрировано значительно меньше случаев острых лейкозов и гепатобластом, которые являются наиболее тяжело и агрессивно протекающими заболеваниями, сложными для диагностики. Кроме того, не зарегистрировано ни одного случая ОМЛ.

При проведении анализа выживаемости были использованы данные, полученные в ходе сбора проспективной части регистра, т.к. данные более раннего периода не являются репрезентативными. Было выявлено, что общая выживаемость (ОS) пациентов младше 1 года достоверно хуже (63%) (р < 0,05), чем у детей более старшего возраста (74%) , медиана наблюдения 32 мес. (рис. 6).

Рисунок 6. Общая выживаемость (OS) всех детей и детей младше 1 года с онкологическими заболеваниями, зарегистрированных после 2000 года.

Медико-частотный анализ вторых злокачественных новообразований у детей и подростков в МО. Технология организации КР в РФ не позволяет регистрировать развитие вторых/вторичных опухолей у пациента. Отсутствие в отчетных формах пункта вторые/вторичные опухоли подтверждает это наблюдение. Исследование по развитию данного вида опухолей проводится только в рамках клинических исследований. В предложенном варианте регистра возможно указание на развитие вторичной/второй опухоли и исход заболеваний. Всего зарегистрировано 5 (0,3%) детей, страдающих вторыми ЗН, что ниже, чем по данным зарубежных исследовательских групп (A. Broniscer, 2004, R. Goldsly, 2007) (табл. 9).

Таблица 9. Пациенты, зарегистрированные в популяционном детском КР со вторыми ЗН.

* - применение лучевой терапии в анамнезе в комплексном лечении ретинобластомы.

Регистрация пациентов со вторыми/вторичными опухолями позволяет оценивать частоту встречаемости таких опухолей у пациентов, в том числе в рамках редких в популяции синдромов (синдром Тюрко у пациентки, страдающей аденокарциномой толстого кишечника).

Популяционный анализ отдельных групп злокачественных опухолей в МО. В данной части работы выполнен анализ основных эпидемиологических характеристик отдельных видов ЗН. Проанализирован интегративный показатель – накопление количества пациентов с определенной патологией (индекс накопления). Как видно из приведенного ниже рисунка (рис.7) до 2000 года индекс накопления пациентов оставался неудовлетворительно низким, что было связано с недоучетом пациентов и неудовлетворительным качеством лечения.

Рисунок 7. Индекс накопления ЗН за период наблюдения 1996-2006 гг.

Показатели заболеваемости не отражали реально существующей картины, и на протяжении длительного времени не превышали 3-7: 100 000 детского населения, в 2000 г. заболеваемость превысила 10:100000, лишь к 2002 г. заболеваемость достигла показателей, соответствующих данным международных регистров 13,5:100000 детского населения. Подобная практика так называемого «запаздывания» накопления информации даже в проспективной части регистра характерна и для других детских популяционных КР (Л.А.Гулак, 2001).

Медико-частотный анализ отдельных нозологических форм ЗН у детей. Онкогематологические заболевания. За анализируемый период с 1990 по 2006 гг. на территории МО было выявлено 788 случаев онкогематологических заболеваний среди детей и подростков. Соотношение по полу (м:д) составило 1,23:1.

Показатель заболеваемости гемобластозами для детского населения колебался от 0,7 до 8,1 на 100 тыс.детского населения. Показатели заболеваемости за период с 1990 по 1995 гг. были значительно ниже по сравнению с официальными статистическихми данными МЗ РФ, так и в сравнении со среднеевропейскими данными. Показатель заболеваемости гемобластозами, начиная с 2000 г., в целом соответствует данным по РФ - 4,8-8,1, (для МО в среднем он равен 5,8 на 100 тыс. детского населения, для РФ – 5,02, для г. Москвы этот показатель составляет в среднем 5,78). Стандартизованный по возрасту показатель составил 6,1 на 100 тыс. детского населения. Для подростков этот показатель рассчитывался за период с 1998 по 2006 год. Он колебался от 0,4 на 100 тыс. в 1998 году, до 3,9 на 100 тыс. в 2003 году. Динамика показателей заболеваемости детей гемобластозами отражена на рис. 8.

Рисунок 8. Динамика показателей заболеваемости гемобластозами детей МО за период 1990-2006 гг.

Распределение детей с гемобластозами по полу и возрасту представлено в табл. 10.

Таблица 10. Абсолютное и относительное число пациентов с гемобластозами за период 1990-2006 гг., распределение по полу и возрастным группам

В структуре заболеваемости онкогематологическими заболеваниями первое место занимают ОЛЛ (всего 420 случаев), на втором месте находится ЛХ (158 ребенка), затем следует НХЛ (120 детей) и ОМЛ (71 ребенок). Распределение в целом соответствует статистическим данным РФ. Отмечен более высокий показатель заболеваемости ЛХ, и некоторое снижение доли ОМЛ. Необходимо отметить, что преобладание в структуре заболеваемости ЛХ над НХЛ является характерным для стран Восточной Европы. Структура заболеваемости гемобластозами среди детей и подростков МО представлена в табл. 11.

Таблица 11. Структура заболеваемости гемобластозами детей и подростков за период 1990-2006 гг.

За период с 1990 г. по 2006 г. в МО зарегистрировано 135 случаев смерти детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями. При распределении по полу превалировали мальчики - 69 (51,1%) от всех погибших пациентов.

В структуре смертности от гемобластозов детей и подростков МО на 1-м месте, составляя почти половину случаев, находится ОЛЛ 63 (46,6%) ребенка, 2-е место занимает ОМЛ 38 (28,1%) ребенка и на 3-м месте – НХЛ 21 (15,5%) детей.

Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков (ОЛЛ). На территории МО за период 1990-2006 гг. зарегистрировано 420 детей и подростков с диагнозом ОЛЛ. Из них мальчиков 223, а девочек 197. Соотношение м:д = 1,1:1. Средней показатель заболеваемости за период 1990-2006 гг. составил 2,3 ± 1,2 на 100 тысяч детского населения. За период до 2000 г. отмечался низкий показатель заболеваемости ОЛЛ (1,5 на 100 тыс. детского населения), что связано с недоучетом больных за этот временной период. Максимальный показатель заболеваемости выявлен в 2006 г. – 4,54 на 100 тыс. детского населения. За период 2000-2006 гг. показатель заболеваемости составил 3,39 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости за указанный период времени был равен 3,9 на 100 тыс. детского населения.

Динамика показателей заболеваемости ОЛЛ на 100 тыс. детского населения представлена на рис. 9.

Рисунок 9. Динамика показателей заболеваемости ОЛЛ детей МО за период 1990-2006 гг.

Для подростков показатель заболеваемости рассчитывался за период 1998-2006 гг. Данный показатель колебался от 0,22 в 1998 г. до 0,96 в 2006 г.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). За период 1990-2006 гг. в МО было выявлен 71 случай ОМЛ среди детей и подростков. Из них мальчиков 38, девочек 33. Соотношение мальчиков и девочек 1,1:1. В возрасте от 0 до 4 лет заболело 22 (30,9%) детей, в возрастной субкогорте 5 до 9 лет – 14 (19,7%) детей, от 10 до 14 лет – 24 (33,9%) ребенок и старше 15 лет - 11 (15,5%) больных. Среднее число случаев за период наблюдения составило 3,50,58 в год. Показатель заболеваемости ОМЛ среди детей и подростков колебался от 0,08 в 1993 г., 1995 г. году, до 0,96 в 2006 г. Для РФ этот показатель составляет от 0,55 до 0,7 на 100 000 детского населения. Динамика показателей заболеваемости ОМЛ представлена на рис. 10.

Рисунок 10. Динамика показателей заболеваемости ОМЛ детей МО за период 1990-2006 гг.

Среднее значение показателя заболеваемости за период 2000-2006 гг. составило 0,65 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости был равен 0,7 на 100 тыс. детского населения.

За период 1990-2006 гг. умерло 38 пациентов. Из них 33 больных в возрасте от 0-14 лет и 5 подростков. Показатель смертности детского населения в данной группе составил 0,18 на 100 тыс. детского населения.

Лимфома Ходжкина (ЛХ). За период с 1990-2006 гг. в МО выявлено 122 случая ЛХ среди детей и подростков МО. Среди них мальчиков 83, девочек 75.Соотношение мальчиков и девочек 1,1:1. Среднее количество случаев в год составило 6,40,95.

Показатель заболеваемости ЛХ детей и подростков был значительно ниже в ретроспективной группе по сравнению с общероссийскими показателями (0,4 против 0,88 на 100 тыс. детского населения). В проспективной группе этот показатель достиг стандартных общероссийских показателей. Так за период 2000-2006 гг. показатель заболеваемости детского населения составил 0,65 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости был равен 0,7 на 100 тыс. детского населения. Динамика показателей заболеваемости ЛХ представлена на рис. 11.

Рисунок 11. Динамика показателей заболеваемости ЛХ детей МО за период 1990-2006 гг.

Из 158 больных детей и подростков с ЛХ умерло 8 (5,1%) детей. 7 пациентов находились в возрастной группе 10-14 лет. Причиной смерти являлось прогрессия, рефрактерное к терапии течение основного заболевания и в 1 случае - инфекционные осложнения. Показатель смертности составил 0,04 на 100 тыс. детского населения.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ). Всего за период с 1990 по 2006 гг. на территории МО выявлено 120 больных детей и подростков с диагнозом НХЛ. Из них мальчиков - 77 человек, девочек - 43. Соотношение м: ж – 1,8:1. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрастных группах от 5 до 9 лет – 44 человека и от 10 до 14 лет – 39 человек.

Показатель заболеваемости НХЛ детей и подростков был значительно ниже в ретроспективной группе по сравнению с общероссийскими показателями (0,47 на 100 тыс. детского населения). В проспективной группе этот показатель достиг стандартных общероссийских показателей. Так за период 2000-2006 гг. показатель заболеваемости детского населения составил 0,69 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости был равен 0,59 на 100 тыс. детского населения. Динамика показателей заболеваемости НХЛ представлена на рис. 12.

Рисунок 12. Динамика показателей заболеваемости НХЛ детей МО за период 1990-2006 гг.

Опухоли ЦНС

Известно, что опухоли ЦНС занимают II место в структуре онкологической заболеваемости детей, уступая первенство острым лейкозам. В 2000 г., при создании детского популяционного КР МО, количество выявленных пациентов с данным заболеванием составляло менее 5% об общего числа пациентов. Проведенный ретропективный сбор информации позволил выявить более 80% ранее не учтенных пациентов. Всего зарегистрировано 496 пациентов. Анализ медико-частотных характеристик проведен в группе больных (472 пациента, 95,1%) с известной датой диагноза. Расчет показателя заболеваемости проводили за период 1992-2006 гг. при их относительно равномерном монотонном ежегодном распределении.

В структуре заболеваемости детей опухолями ЦНС в МО за исследуемый период преобладают дети в возрасте 10-14 лет – 180 (38,1%), наименьшее количество детей заболевает в возрасте 0-4 года – 84 (17,8%), в группе 5-9 лет заболело 144(30,5%) ребенка, в группе 15-18 лет – 64 (13,6%) человека. Показатель заболеваемости за наблюдаемый период в среднем составил 2,66 на 100 тысяч детского населения (рис. 13). Эти данные приближаются к зарубежным (Bunin G., 2000).

Рисунок 13. Динамика показателей заболеваемости опухолями ЦНС детей МО за период 1990-2006 гг.

Показатель заболеваемости детей опухолями ЦНС в МО за период 1992-2006 гг. колебался от 1,47 до 4,30 в 2006 г. За период с 2000-2006 гг. показатель заболеваемости составил 2,8 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости составил 2,75 на 100 тыс. детского населения.