Помилки в медикаментознійтерапії раку[‡‡]

Медикаментозна терапія раку займає важливе місце в системі лікування злоякісних пухлин. Хоч медикаментозна терапія найчас­тіше вживається шляхом ад'ювантного або неоад'ювантного ліку­вання, тобто додаткового, і рідше відіграє самостійну роль — саме хіміотерапія сприяла виділенню онкології в окремий фах із хірургії, гінекології чи урології, де хворих із пухлинами і досі лікують.

Медикаментозна терапія раку є специфічною ділянкою, яка ви­магає відповідної кваліфікації фахівця і тому її не повинні засто­совувати лікарі інших спеціальностей, навіть якщо до цього вони лікували конкретного хворого. Єдиним винятком є застосування ад'ювантної медикаментозної терапії, яку може проводити лікар, що веде даного пацієнта, за умови попередньої консультації клініч­ного онколога (хіміотерапевта) і з дотриманням його рекоменда­цій. Тому першою засадничою помилкою, яку можуть здійснювати

лікарі інших фахів (хірурги, урологи, гінекологи), — це намагання самостійно вести хворого, якого вони перед тим лікували (оперу­вали), без узгодження з хіміотерапевтом.

Другою помилкою є застосування „власних” схем поліхіміотера- пії, які не передбачені інструкціями компетентних установ. Помил­кою є самовільна „заміна” у стандартних протоколах одних пре­паратів іншими (у разі їх відсутності чи з економічних міркувань). Сучасна хіміотерапія є дуже складною наукою, вона діє на основі апробованих схем лікування, складання яких є дуже відповідаль­ною і контрольованою процедурою.

Поняття „медикаментозна терапія” об'єднує три різні способи впливу на пухлинний ріст: цитостатичний, або хіміотерапію, гор­монотерапію, імунотерапію.

Хіміотерапія злоякісних пухлин передбачає застосування лікар­ських засобів синтетичного або природного походження з метою незворотного пошкодження проліферації злоякісних клітин. Пер­ші повідомлення про успішну медикаментозну терапію злоякіс­них пухлин починаються з і94о-х років і стосуються досягнення об'єктивної регресії хвороби Годжкіна, за допомогою препарату синтетичного походження мехлоретаміну.

А. Пухлини, які можна вилікувати за допомогою тільки хі­міотерапії

Тип пухлини

Вилікування, %

і. Пухлини трофобласта: локальний процес дисемінований

9о

до 6о

2. Гострий лімфобласний лейкоз

3. Хвороба Годжкіна 80

4. Негоджкінські лімфоми (у дітей) 60

5. Дифузна гістіоцитарна лімфома 50

6. Лімфома Беркітта 50

7. Пухлини яєчка 90

Б. Пухлини, які виліковують за допомогою ад'ювантної хі­міотерапії

1. Пухлина Вільмса 65

2. Остеогенна саркома 58

3. Рабдоміосаркома 70

В. Пухлини, за яких вдається отримати повну регресію про­цесу і збільшити тривалість життя

1. Рак грудної залози

2. Дрібноклітинний рак легені

3. Гострий мієлобласний лейкоз

4. Негоджкінські лімфоми

5. Рак передміхурової залози

6. Волосковоклітинний лейкоз

7. Хронічний гранулоцитарний лейкоз

Г. Пухлини, за яких вдається отримати повну або часткову

регресію з помірним збільшенням тривалості життя хворих

1. Множинна мієлома

2. Рак яєчників

3. Гострий мієлобласний лейкоз

4. Нейробластома

5. Рак товстої кишки

6. Рак печінки

Д. Пухлини, які дають мінімальну відповідь на стандартну

хіміотерапію без збільшення тривалості життя хворих

1. Недрібноклітинні форми раку легень

2. Пухлини голови та шиї

3. Рак шлунка

4. Рак підшлункової залози

5. Рак шийки матки

6. Меланобластома шкіри

7. Пухлини кори надниркових залоз

8. Саркома м'яких тканин.

Цитостатичні препарати стали важливим елементом комплекс­ного лікування онкологічних хворих, доповнюючи і розширюючи можливості хірургії та променевої терапії.

Мистецтво і знання лікаря визначає ефективність вибору адек­ватного лікування. Призначення медикаментозної терапії у випад­ках, де вона завідомо не може дати ефекту, є помилкою.

Хіміотерапія, як і інші методи лікування, має свої покази і про- типокази, застосовувати хіміотерапію „на всякий випадок”, „для заспокоєння хворого і його родичів” є грубою помилкою. В онко­логічній клініці застосовуються різні протипухлинні препарати, які пройшли складну процедуру перевірки і дія яких є доведеною. На­укова медицина використовує різні рівні доказовості і ранги реко­мендацій, прийняті міжнародним співавторством.

Тому дивно, коли поміж пацієнтами, а часом і лікарями пере­даються рекомендації, взяті з так званої „народної медицини”, які рекомендують або кустарно виготовлені „протиракові препарати”, що застосовуються напівлегально і дані про які публікуються тіль­ки в щоденній пресі, а не визнаних наукових виданнях. Ще більше дивовижні рекомендації застосування різних речовин — сечі, на­варів з трав, екстрактів з різних тваринних органів. Склад цих „ме­дикаментів” не досліджений, ефект не передбачуваний, шкода для пацієнта від їх застосування безсумнівна. Участь лікарів у такому „лікуванні” виходить за межі поняття „лікарська помилка”, а нале­жить до категорії недопустимих для лікаря дій.

Інший тип помилок стосується невластивого призначення пре­паратів і схем поліхіміотерапії. Це помилки, які можна кваліфікува­ти як викликані недостатньою інформованістю лікарів.

У кожній країні існують спеціальні державні організації, які ма­ють великі повноваження щодо дозволу на клінічне випробування чи широке застосування фармацевтичних препаратів. У США діє відома Food and Drug Administation, в Україні — Фармакологічний комітет. Застосування ліків, неапробованих фармакологічним ко­

мітетом, є недопустимим порушенням лікарських норм і може тяг­ти за собою відповідальність лікаря.

З огляду на вже визначену або можливу дію та походження ци- тостатичні препарати поділяють на кілька груп.

1. Алкілуючі препарати.

2. Структурні аналоги метаболітів або антиметаболіти.

3. Протипухлинні антибіотики.

4. Препарати рослинного походження.

5. Ферменти.

6. Різні синтетичні препарати:

а) похідні сечовини;

б) андрогени;

в) похідні метилгідразину;

г) інші цитостатики.

Терапевтичний ефект переважної більшості протипухлинних препаратів зумовлений їхнім впливом на різні етапи біосинтезу та функцій нуклеїнових кислот. Протипухлинні препарати виявляють свою цитостатичну дію на фракцію чутливих пухлинних клітин, а також нормальних клітин, які інтенсивно діляться. Якщо з певних причин пухлинні клітини перестають ділитися, то вони стають не­чутливими до дії цитостатичних препаратів.

Для застосування цитостатика в клініці його вибирають на осно­ві тривалого і складного лабораторного, експериментального і клі­нічного дослідження, які проводять у високоавторитетних онколо­гічних наукових установах під постійним контролем компетентних інстанцій.

Можливість знищення пухлинних клітин зростає зі збільшенням дози цитостатичних препаратів. Довільне збільшення разової дози препарату призводить безпосередньо до появи гострої токсичнос­ті, оскільки сучасні цитостатики мають невеликий терапевтичний інтервал. Водночас зниження разової дози протипухлинного пре­парату зменшує ефективність лікування. Це зумовлює необхідність застосування у хворих оптимальних доз цитостатиків. Відхилення від цього правила є лікарською помилкою, що знижує ефектив­ність терапії.

Вибір способу цитостатичного лікування кожного конкретного хворого є індивідуальним і ґрунтується на детальній характерис­тиці процесу, його чутливості до препаратів, характеристиці пре­парату або їх комбінацій, оцінці загального стану хворого.

Характеристика патологічного процесу містить дані про його первинну локалізацію та морфологічну будову, ступінь поширен­ня і розміщення метастазів, величину пухлинного навантаження на організм, характер попереднього спеціального лікування.

За однакової локалізації первинної пухлини ефективність хіміо­терапії може залежати від особливостей морфологічної будови пухлини та її метастазів.

Для лікування хворого обирають тільки ті цитостатичні препа­рати, ефективність яких щодо певної пухлини доведено на практи­ці. За наявності кількох ефективних препаратів перевагу надають найефективнішому, а за однакової їх протипухлинної активнос­ті — найменш токсичному. Разову дозу цитостатичних препаратів визначають із розрахунку на площу поверхні тіла або на кілограм маси. Курсова доза протипухлинних препаратів здебільшого не є твердо фіксованою, а визначається моментом появи побічної дії ліків.

За одночасного застосування кількох протипухлинних препа­ратів ефективність лікування вища, ніж за монохіміотерапії або поетапного введення окремо кожного препарату. За чутливих до цитостатиків пухлин саме перший курс лікування визначає його віддалені результати. Тому першочергово застосовують найефек­

тивніші терапевтичні схеми з ретельним дотриманням рекомен­дованих разових доз цитостатиків, ритму та способу їх введення, інтервалів між курсами і циклами лікування.

Вищесказане підтверджує відому істину, що до застосування хі­міотерапії слід підходити з не меншою обережністю, ніж до хірур­гічного втручання. Хіміотерапія є методом системного впливу на організм, її супутні явища часто переважають супутні впливи хірур­гії чи променевої терапії. Застосування хіміотерапії може супрово­джуватися небажаними ефектами (нудота, блювання, болі голови і м'язів, анемія, алергічні зміни з боку травного тракту і серцево- судинної системи) і серйозними ускладненнями, що можуть мати навіть летальний результат. Тому до проведення хіміотерапії тре­ба ставитися як до процедури, що таїть у собі певний ризик.

Важливою передумовою високої ефективності та зведення до мінімуму побічної дії протипухлинної терапії є врахування факто­рів, які вимагають проведення корекції разової дози цитостатиків або негайного припинення лікування. Це стосується насамперед показників гемопоезу, функціонального стану нирок і печінки.

Тому лікар, котрий проводить цитостатичне лікування, пови­нен бути ознайомленим з механізмами дії препарату і можливими ускладненнями. Нехтування цими обставинами є проявом неуцтва і належить до серйозних лікарських помилок.

Найбільшого поширення набув цикловий інтермітивний спосіб комбінованої хіміотерапії, тобто проведення коротких циклів ліку­вання з їх обов'язковим повторенням через певні проміжки часу. Тривалість перерви між циклами хіміотерапії вибирається так, щоб за цей час настало відновлення можливих пошкоджень у нор­мальних тканинах та органах. Відомо, що репарація пошкоджень у клітинах відстає в часі та інтенсивності від аналогічних процесів у нормальних тканинах. Тому кожен наступний цикл хіміотерапії поглиблює пошкодження в пухлині і ніби заново діє на нормальні структури.

Курсовий спосіб комбінованої хіміотерапії відрізняється від цик­лового інтермітуючого тим, що лікування є тривалим і не передба­чається перерви для репарації пошкоджень у нормальних ткани­нах та органах. Разові дози цитостатиків, спосіб і ритм їх введення визначають терапевтичним протоколом, а тривалість лікування обмежена моментом появи побічної дії препаратів.

Немотивоване втручання в апробовану схему хіміотерапії може звести нанівець очікуваний ефект і принести хворому не користь, а шкоду. Тому такі дії зараховуємо до лікарських помилок.

Згідно з рекомендацію Комітету експертів ВООЗ, розрізняють чотири ступені об'єктивного ефекту при хіміотерапії солідних форм злоякісних пухлин.

1. Повна регресія — зникнення всіх об'єктивно зареєстрованих уражень.

2. Часткова регресія — зменшення розмірів усіх або окремих (за умови відсутності прогресування інших) об'єктивно зареєстрова­них вогнищ на 5о% і більше.

3. Стабілізація — зміна розмірів усіх або окремих вогнищ пато­логічного процесу на 25%.

4. Прогресування — збільшення розмірів усіх чи окремих вогнищ патологічного процесу на 25% і більше або поява нових уражень.

Тривалість повної регресії відраховується від дати появи до моменту прогресування хвороби. Тривалість часткової ремісії відраховується від першого дня лікування, яке дало ефект, до мо­менту появи перших ознак прогресування хвороби. Суб'єктивно ефект хіміотерапії оцінюється за зміною загального стану хво­рого, зменшенням або ліквідацією больового синдрому, зміною маси тіла.

Ступінь регресії пухлин слід визначати, оцінювати і документу­вати. Ці дані потрібні для планування наступних циклів і курсу хі­міотерапії в цілому.

Оптимальна тривалість перерви між окремими циклами хіміо­терапії встановлена не імперично, а базується на підставі відповід­них досліджень як на лабораторних моделях, так і на онкологічних хворих. Вони встановили, що репарація пошкоджень у пухлинних

клітинах, зумовлених цитостатиками, відстає в часі від аналогічно­го процесу в нормальних клітинах тих органів і тканин, які зазнали пошкоджувального впливу протипухлинних препаратів. Переду­сім це стосується кровотворної системи. За час перерви нормаль­ні показники кровотворення досить швидко відновлюються, у той час як клітини пухлини ще перебувають під впливом цитостатичної терапії. Тому кожний наступний цикл лікування в разі індивідуаль­ної чутливості пухлини до застосованих цитостатиків призводить до поглиблення терапевтичного ефекту.

Редукція числа циклів хіміотерапії, разових доз протипухлинних препаратів, як і збільшення інтервалів між проведенням чергових циклів лікування, є основними причинами зменшення ефектив­ності цитостатичної терапії. На моделі лікування хворих на лім- фому Годжкіна за терапевтичним протоколом МОРР, раку груд­ної залози — за схемою СМF показано, що максимального ефекту вдається досягнути лише при проведенні шести циклів хіміотерапії. Самовільна модифікація схем, що, на жаль, трапляється у практи­ці навіть досвідчених лікарів, зменшує ефективність хіміотерапії і тому зараховується до лікарських помилок.

У процесі проведення хіміотерапії нерідко виникають небажані реакції організму хворого на препарат або ускладнення. У переваж­ній більшості ці ускладнення не залежать від лікаря, що проводить хіміотерапію, вони передбачені в інструкціях заводів-виробників, тому не можуть розглядатись як лікарські помилки. Але недостатня обізнаність лікарів із такими явищами і некомпетентна поведінка за їх появи можуть бути джерелом лікарських помилок. Ця обста­вина ще раз підтверджує правило, що хіміотерапію злоякісних пух­лин повинні проводити спеціалісти.

Сучасним протипухлинним препаратам властива обмежена вибір­кова дія. Їхній терапевтичний індекс дуже низький і в кращому разі не перевищує п'яти, тоді як для лікарських засобів, які застосовуються при хіміотерапії інфекційних захворювань, він становить 100 і навіть біль­ше. На сьогодні ми не маємо протипухлинного препарату, позбавлено­го токсичної дії на організм хворих. Є багато класифікацій такої дії на організм хворих, наприклад, тератогенна, канцерогенна, токсична.

Із практичних міркувань ми спинимося лише на тих випадках токсичної дії цитостатиків, які можуть загрожувати життю хворих і обмежувати проведення самого лікування.

Значна кількість протипухлинних препаратів чинить місцево по­дразливу дію і спричинює токсичний дерматит, запальні інфільтрати та некроз підшкірної жирової основи, флебіт, тромбофлебіт, флеб- росклероз, асептичний цистит, серозит, нейропатію, блювання.

Широкою за спектром є системна токсична дія цитостатиків. На першому місці за частотою і значенням — мієлодепресія (лей­копенія, тромбоцитопенія та їхні комбінації), анемія, гіпоплазія та аплазія кісткового мозку. Практично всі цитостатики, за винятком аспарогенази, блеоміцину, вінкристину та проспідину, можуть спричинювати різний ступень мієлодепресії. Найчастіше це спо­стерігається при хіміотерапії алкілуючими препаратами, протипух­линними антибіотиками.

Частіше мієлодепресія зумовлена цитостатиками, проявляється ізольованою формою лейкопенії ( 90%) при хіміотерапії ци- сплатином, декарбозином і дактиноміцином; висока (60—90%) — після застосування ломустину, натулану, карбоплатину та високих разових доз циклофосфану; середня (30—60%) — при лікуванні доксорубіцином, фторурацилом, вепезидом; низька (до 30% ви­падків) — після блеоміцину, метотрексату, вінбластину, онковіну, таксолу. Багато хворих блювання розцінюють як найнеприємніший наслідок лікування і нерідко це зумовлює припинення або відмову від хіміотерапії.

Тривалий час (принаймні до середини 80-х років XX століт­тя) вважали, що проведення хіміотерапії неможливе без нудоти і блювання. Звідси й імідж украй жорстокого лікування. Нині проб­лема підтримання задовільної якості життя онкологічного хворого, пов'язаного з лікуванням, важить не менше, ніж боротьба із самою хворобою. У цій галузі в 1990-х роках досягнуто значного посту­пу. У медичній практиці застосовують блокатори рецепторів до- фаміну, серотоніну, що відкрили нову еру в антиеметичній терапії при лікуванні злоякісних пухлин цитостатиками. Це метоклопрамід (церукал), ондансетрон (зофран), тропісетрон (навобан).

До гепатопротекторів відносять цианкобаламін (вітамін В₁₂), карсил (легалон), есенціале, гепабене, гепар-композит. Доцільно застосовувати такі засоби, як метіонін, ліпоєву кислоту, кокарбок­силазу або АТФ. Третій ступінь печінкової токсичності (перевищен­ня рівня біохімічних показників крові більш як у п'ять разів понад верхню межу норми) є протипоказанням до застосування цитоста- тичних препаратів.

Нефротоксична дія притаманна комплексним сполукам пла­тини, меншою мірою — метотрексату, проспідину. Лікування пре­паратами платини необхідно проводити на фоні гіпергідратації. Зростання у крові рівня сечовини, креатиніну до 2—3 разів понад вищу межу норми є також показником до редукції разової дози

цисплатину на 5о%. За більш високого зростання у крові рівня се­човини, креатиніну, появи протеїнурії та гематурії необхідно не­гайно припинити хіміотерапію. Медикаментозна терапія порушен­ня функцій нирок включає такі препарати, як леспенефрил, пілозу- рил, сечогінні засоби.

Медикаментозний цистит спостерігається при хіміотерапії хо- локсаном (іфосфамід), високими дозами циклофосфану. Для за­побігання холоксанозалежному циститу застосовують уромітексан. В усіх інших випадках проводиться симптоматична терапія проти­запальними засобами рослинного (мучниця, кукурудзяні при­ймочки) і синтетичного (від уробесалу до новітніх) походження, спазмолітиками (но-шпа).

Усі перераховані ускладнення обмежують проведення хіміоте­рапії. Їхня маніфестація є сигналом для припинення лікування. У низці випадків побічна дія протипухлинних препаратів може спри­чинити смерть хворих.

Як бачимо з наведених даних, хіміотерапія злоякісних пухлин є складною наукою і непростою лікарською процедурою, яка може ускладнюватися різними небажаними ефектами, у процесі ліку­вання яких можливі лікарські помилки.

Хіміотерапія зайняла постійне місце в сучасному протираково­му лікуванні, це складний і часом ризикований метод, який вима­гає серйозного відновлення як з боку хворого, так і лікаря.

Найчастіші помилки, які стосуються цитостатичної терапії, на­лежать ось до чого.

1. Недостатня інформованістю хворого про позитивні результа­ти проведення неоад'ювантної чи ад'ювантної терапії.

2. Недостатня інформація хворого про недопустимість і небез­пеку лікування науково неапробованими „лікарствами”.

3. Недостатня компетенція лікарів-неонкологів, які стараються самостійно лікувати хворих, у т. ч. цитостатичними препаратами, без участі онколога.

4. Неправильне назначення хіміопрепаратів у випадках чи за схемами, які в конкретному випадку не можуть бути ефектив­ними.

5. Недооцінка можливостей хіміотерапії і відмова від цитоста­тиків там, де за даними науки вони повинні бути ефективними.

6. Застосування цитостатиків у комбінаціях і схемах, які неапро- бовані компетентними установами.

7. Недооцінка небажаних ефектів хіміотерапії або ускладнень від застосування і неадекватне лікування таких станів.

4.