Обсуждение

На сегодняшний день предполагается, что в основе противоопухолевого эффекта метрономной терапии лежит ее антиангиогенное действие. Оно включает селективное подавление пролиферации и активацию апоптоза эндотелиальных клеток, нарушение миграции эндотелиоцитов, повышение экспрессии эндогенных ингибиторов ангиогенеза (тромбоспондин-1), снижение числа клеток-предшественников эндотелиоцитов.

Оказалось, что еженедельное введение препарата приводит к торможению роста опухоли только на фоне лечения. Подобное наблюдение связано, вероятно, с изменением способности к репопуляции клеток в опухоли. Отмена препарата вследствие достижения максимально переносимой дозы приводила к выраженной пролиферативной активности клеток и росту опухоли. Метрономное введение иринотекана вызывало торможение роста опухоли во время всего эксперимента, что, опять же может быть, вероятно, связано с изменением кинетики роста новообразования в виде формирования фазы «плато». К сожалению, увеличения продолжительности жизни животных в данном эксперименте получено не было, вследствие, по-видимому, токсичности из-за высокой дозы препарата, которая использовалась в пролонгированном режиме введения.

Учитывая экспериментальные данные, мы провели клиническое исследование II фазы оценки эффективности и токсичности метрономного режима введения иринотекана у больных диссеминированным колоректальным раком, резистентных к стандартной терапии. В качестве основного маркера эффективности метрономной терапии мы выбрали продолжительность стабилизации процесса, предполагая, что данный показатель наиболее полно отражает влияние пролонгированного режима цитостатика на кинетику роста опухоли и является суррогатным маркером продолжительности жизни пациентов.

Оказалось, что медиана продолжительности эффекта у больных, получавших иринотекан в метрономном режиме в качестве 3 и более линии терапии диссеминированного рака толстой кишки, сопоставима и даже несколько выше результатов, полученных при использовании цетуксимаба и иринотекана (119 суток) и симптоматического лечения (52 суток). При этом токсичность исследуемого режима не превышала I-II степени, за исключением развития аллергической реакции III степени у трех пациентов после 2 месяцев лечения.