3.3.4.2. Обсуждение результатов

Большое количество клинических данных указывает, что нейропатический болевой синдром сопровождается развитием толерантности к эффектам опиоидов (Przewlocki, Przewlocka, 2001). Ключевым фактором, определяющим снижение аналгетических эффектов опиоидов при нейропатическом болевом синдроме, является возбуждение спинальных нейронов вследствие активации NMDA- рецепторов (Dickenson, 1994).

Большое значение представляет оценка влияния антагонистов NMDA- рецепторов не только на развитие толерантности, но и на способность изменять

аналгетическую активность морфина у животных с уже выработанной толерантностью. Известно, что антагонисты NMDA-рецепторного комплекса ослабляют уже выработанную толерантность (Allen, Dykstra, 1999; Elliott et al., 1994).

Введение морфина на фоне постоянной инфузии нерамексана приводит не только к усилению, но и к значительному пролонгированию аналгетической активности морфина (см. рис. 3.28, день 1), что может быть рассмотрено как влияние на развитие острой толерантности к аналгетическим эффектам морфина, и подтверждает результаты, полученные в других лабораториях (Ben-Eliyahu et al., 1992). Подобное предположение основывается на опытах, описывающих фармакодинамические особенности опиатной аналгезии на основании анализа кривой «время-концентрация» (Kissin et al., 1991). Нельзя исключать возможность, что в основе острой толерантности к эффектам морфина лежат NMDA-рецепторные механизмы развития. Так, показано, что постоянная инфузия селективного антагониста NMDA-рецепторного комплекса LY274614 предотвращала развитие острой толерантности при введении морфина.

Экспериментально было показано, что толерантность к аналгетическим эффектам морфина при нейропатических болевых синдромах развивается на 4-й день постоянного использования морфина (Rasmussen et al., 1991), что соответствует результатам, полученным в нашей работе. Антагонист NMDA-рецепторного комплекса нерамексан препятствовал развитию острой толерантности на 1-й день инфузии, но не влиял на развитие хронической толерантности на 4-й и 7-й дни применения.

При оценке эффектов длительного введения препаратов (14 дней), были подтверждены полученные ранее экспериментальные данные об аналгетических

свойствах морфина и нерамексана на модели нейропатической боли. Использование морфина на фоне постоянного применения нерамексана не приводило к снижению скорости развития толерантности.

В обеих группах, получавших морфин (Р-М и Н-М), отмечали формирование хронической толерантности к эффектам морфина на 4-й день применения препарата.

Отсутствие влияния антагонистов NMDA-рецепторов на развитие хронической толерантности может быть связано со следующими причинами. В условиях прерывистого введения морфина путем ежедневных инъекций не удается создать постоянную концентрацию препарата в плазме между инъекциями (Stevens et al., 1994). Это может приводить к формированию «синдрома отмены» между инъекциями и формированию поведения с ассоциативным компонентом, способным влиять на проявление эффектов морфина (Ben-Eliyahu et al., 1992; Siegel et al., 1988). Возможно формирование выученного состояния, когда эффекты антагонистов NMDA-рецепторов проявляются только на фоне применения морфина, однако это поведение угасает при формировании «синдрома отмены» на фоне прерывистого введения препарата. Поэтому повторное предъявление стимула, связанного с обезболиванием, может проявляться снижением амплитуды реакции и отсутствием пролонгирования аналгетических свойств морфина.

На развитие толерантности к аналгетическим эффектам морфина может влиять и фактор антагонизма между меидаторными системами, о котором упоминалось выше. Так, в ранее описанных экспериментах по взаимодействию антагонистов NMDA-рецепторов и морфина указывалось, что препараты действуют на рецепторные системы, которые располагаются в одних и тех же структурах и поэтому могут оказывать как синергистическое, так и антагонистическое действие, что также имеет существенную роль при оценке полученных данных. Известно, что проявление аналгетических свойств морфина напрямую зависит от пути введения препарата Показано, что введение антагониста NMDA-рецептора в РВП на фоне введения морфина спинально позволяет усилить аналгетические свойства морфина (Pertovaara, Wei, 2003).

152

Растворитель (мини-насос)

+Растворитель, подкожно., t = 6 0 мин)

3* Растворитель (мини-насос)

Н ер амексан (мини-насос, 4 0м г/кг/день) + Растворитель (подкожно, t — 6 0 мин)

Нерамексан (мин-инасос, 40 м г/кг/день)

+ Морфин (подкожно, 10 мг/кг, t = 6 0 мин)

5 + Морфин (подкожно, 10 мг/кг, t=60 мин)

S

се

ес

Рис. 3.27. Изменения порогов отдергивания оперированной и ложнооперированной лапы после перевязки седалищного нерва и имплантации подкожных мини-насосов, обеспечивавших поступление нерамексана (40 мг/кг/день, 5 рл/час, светлые кружки) или растворителя (темные кружки). Инъекции морфина осуществляли на следующий день после имплантации мини-насосов (ежедневно на протяжении 14 дней). Данные представлены как среднее значение порога отдергивания лапы (М±т). * --р < 0,05; ** - -р < 0,01, достоверное отличие от значения порогов отдергивания лапы до имплантации мини-насос (тест Фридмана).

День 7

Время после инъекции морфина(минуты)

Рис. 3.28. Влияние морфина на пороги отдергивания лапы на 1-й, 4-й и 7-й день после перевязки седалищного нерва и имплантации подкожных мини-насосов, обеспечивавших поступление нерамексана (40 мг/кг/день, 10 рл/час, светлые кружки, N=5) или растворителя (темные кружки, N=5). Инъекции морфина (10 мг/кг) осуществляли ежедневно на протяжении 7 дней. Данные представлены как среднее значение порога отдергивания лапы (М±ш). Уровни достоверности (р < 0,05; р < 0,01): b; bb - отличие от значений до имплантации мини-насосов; *;** - отличие от временной точки “0”- до введения вещества (тест Тьюки); +;++ - отличие от группы “ Р-М” (тест Стьюдента).

* $ $

В целом можно сделать следующий вывод. В отличие от предыдущей части работы, где оценивали эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на модели воспалительной боли, при оценке влияния препаратов на модели нейропатической боли выявлена умеренная эффективность использованных препаратов. Кроме того, подтверждены данные о вовлечении различных медиаторных систем в патогенез нейропатической боли. Комбинирование веществ выявило аддитивное взаимодействие комбинации антагонистов NMDA-рецепторов (мемантина и нерамексана) с клофелином и инфраддитивное в комбинации мемантина с морфином. При длительном введении препаратов получены результаты о влиянии антагонистов NMDA-рецепторов на процессы развития и формирования тактильной аллодинии и морфиновой толерантности.