3.3.1.4.3 Обсуждение результатов

В следующих экспериментах оценивали роль фермента карбоксипептидазы в патогенезе хронических болевых синдромов. Проведенные эксперименты указывают на существенную роль фермента карбоксипептидазы как на периферическом, так и на центральном уровне метаболизма глутамата.

Так, интратекальное или внутривенное введение ингибитора фермента (ZJ-11) приводило к подавлению болевого поведения на введение формалина и снижало экспрессию генов раннего реагирования на уровне рогов спинного мозга (Yamamoto et al., 2004). В ряде работ показано, что на активность работы этого фермента может оказывать влияние возбуждение нейронов задних рогов спинного мозга, опосредуемое через метаботропные рецепторы 2-го типа (Zollinger et al., 1994).

Большинство современных данных указывает, что ингибиторы фермента карбоксипептидазы при системном введении ослабляют проявление механической аллодинии только на моделях воспалительной боли и оказывают слабое влияние на моделях острой послеоперационной и хронической нейропатической боли.

Экспериментальная работа Yamamoto и коллег (2001) показала, что на моделях нейропатической модели 2-РМРА не оказывал аналгетического эффекта. Только интратекальное введение 2-РМРА оказывало аналгетический эффект, в то время как внутрибрюшинное введение препарата не оказывало влияния на проявления механической аллодинии в диапазоне доз 100 рг при интратекальном и 2 мг/кг при системном путях введения, что позволяет предположить спинальные механизмы обезболивания. Эффекты препарата неспецифические и не связаны с прямым воздействием на фермент карбоксипептидазы (Yamamoto et al., 2001).

Таблица 3.14. Данные дисперсионного анализа порогов тактильной реактивности в группах животных, получавших различные дозы РМРА.

¹ - Достоверные отличия от контрольной группы (тест Даннетта).

Результаты настоящей работы показывают, что ингибиторы карбоксипептидазы по- разному влияют на проявления тактильной аллодинии.

Максимальный аналгетический эффект для ингибиторов карбоскипептидазы показан при болевых синдромах воспалительного происхождения (Olszewski et al., 2004). При использовании данных веществ при нейропатических болевых синдромах показано более слабое подавление проявлений тактильной аллодинии (Olszewski et al., 2004; Carpenter et al., 2003). Требуется дополнительная оценка эффективности препаратов на других моделях хронической боли.

Кроме того, следует отметить, что большое количество работ связывает аналгетическое действие данных ингибиторов карбоксипептидазы с влиянием на метаботропные а не ионотропные глутаматные рецепторы (Carpenter et al., 2003). Нельзя исключать возможность, что селективные ингибиторы карбоксипептидазы

GPI 5693 и GPI 16072 в меньшей степени оказывают влияние через метаботропные рецепторы.

В ряде работ отмечается, что аналгетический эффект препарата прекращается при применении более высоких доз (Yamamoto et al., 2004). Известно, что действие данного фермента зависит от концентрации. Так, в низких концентрациях фермент ослабляет, а в высоких усиливает активность NMDA-рецепторного комплекса (Puttfarcken et al., 1993). Возможно, что селективные ингибиторы GPI 5693 и GPI 16072 исследовали в дозах, ниже тех, которые обладают аналгетической активностью. Это отчасти подтверждается тем, что использованные вещества ни в одной из доз не вызывали нарушения моторной функции и может свидетельствовать о том, что был выбран минимальный уровень доз.

3.3.2.