ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Несмотря на существенный прогресс в нейронкологии проблема лечения пациентов злокачественными глиомами головного мозга далека от разрешения. Современным стандартом лечения, подтвердившим свою эффективность в рамках многочисленных контролируемых исследований, остается комбинированное лечение; ключевым моментом которого является хирургическая циторедукция.

W.B. et al., 2005], степень радикальности резекции не влияет на длительность выживаемости. Тем не менее, все больше авторов сообщают, что более радикальное удаление опухоли является залогом успешного комбинированного лечения, увеличения продолжительности безрецидивного периода и общей выживаемости [Коновалов А.Н. 2009; Lacroix M. et al., 2001; McGirt M.J. et al., 2009; Kuhnt D. et al., 2011; Sanai N. et al., 2011]. Однако большинство исследований, посвященных этой теме, имеют низкий уровень доказательности из-за небольшого объема выборок. Кроме того, результаты часто оцениваются по формулам дожития, а не по фактической длительности выживаемости и безрецидивного периода. Этим обусловлено высокое значение и актуальность дальнейшей углубленной работы в данном направлении. По результатам проведенного исследования подтверждено, что объем резекции злокачественных глиом является важным прогностическим фактором, существенно влияющим на общую выживаемость и длительность безрецидивного периода у больных со злокачественными глиомами головного мозга. Значимое улучшение этих показателей отмечается при удалении более 90% объема опухоли, а наиболее значимое улучшение отмечается при резекции более 96% опухолевого узла. Сопоставимые выводы были сделаны рядом авторов по результатам аналогичных исследований.

416 наблюдений пациентов с глиобластомами головного мозга. Значимое

увеличение продолжительности жизни отмечалось при резекции более 98% (медиана выживаемости 13 месяцев), по сравнению с 8,8 месяцев при объеме резекции менее 98% объема опухоли. N.Sanai и соавт. (2011) ретроспективно оценивали выживаемость у 500 пациентов с глиобластомами. Наибольшее влияние на выживаемость оказал объем резекции более 95%. В группе с тотальной резекцией (100% объема опухоли) по данным послеоперационной МРТ медиана выживаемости была наибольшей. В работе J.H. Wisoff et al., изучалось влияния объема резекции на выживаемость и безрецидивный период у детей (1998 г.). Одно- и многофакторный анализ показал, что радикальное удаление опухоли более 90% приводило к значительному увеличению безрецидивного периода и выживаемости.

Учитывая полученные результаты и данные литературы, очевидна актуальность разработки и внедрения новых методов интраоперационной диагностики, позволяющих увеличить радикальность удаления злокачественных глиом. Выявленная нами эффективность применения интраоперационной ФД, позволяет значимо и достоверно увеличить долю пациентов с тотальным удалением (>95% объема опухоли) злокачественных глиом до 72,7% у пациентов с АА и до 80,0% у больных с ГБ. Подобная эффективность применения этого метода для увеличения частоты тотальных резекций злокачественных глиом была показана в ряде исследований [Stummer W. et al., 2006; Koc K. et al., 2011; Shinoda J. et al., 2003; Toda M., 2008; Hefti M. et al., 2008]. Так, в 2006 году W. Stummer и соавторы сообщили, что тотальное удаление опухоли было более частым у пациентов, оперированных с использованием флуоресцентной диагностики (65 % с использованием и 36% без использования ФД). K. Koc et al. (2011 г.) пришли к выводу, что применение флуоресцентной диагностики является простой процедурой, которая позволяет значительно увеличить число пациентов с тотальной резекцией (до 83% с 55%) при глиобластомах.

флуоресцентной визуализации для увеличения степени радикальности резекции и дифференциации ткани опухоли от нормальной ткани мозга.

Интенсивность наблюдаемой интраоперационной флуоресценции отличалась в различных участках опухоли. Гистологическое исследование 106 биоптатов с различной интенсивностью интраоперационной флуоресценции в

«красном» диапазоне спектра позволило выявить абсолютную чувствительность флуоресцентной диагностики злокачественных глиом при специфичности 54,8 и 89,5% для розовой и рубиново-красной флуоресценции соответственно. По результатам проведенного исследования, интенсивная красная флуоресценция соответствовала наиболее злокачественным участкам опухоли. В 75% наблюдений даже слабая флуоресценция в пограничной зоне опухоли была обусловлена фрагментами новообразования с аналогичной или меньшей степенью злокачественности. Данный факт отражает инфильтративный характер роста злокачественных глиом и явления прогрессивной малигнизации. Таким образом, наличие даже слабой флюоресценции является мощным предиктором выявления в биоптате клеток злокачественной глиомы. В то же время, слабая розовая флуоресценция пограничных участков опухоли не исключает отсутствие опухоли, что необходимо учитывать при операциях в функционально значимых областях. По результатам гистологического исследования биоптатов пограничных участков опухоли с отсутствием флуоресценции, только в 3 наблюдениях были обнаружены участки глиом I – II степени злокачественности. У остальных пациентов в гистологическом материале с отсутствием флуоресценции опухолевые клетки не были обнаружены. Таким образом, отсутствие флуоресценции не позволяет полностью исключить наличие клеточных элементов доброкачественных глиом. В результате проведенного анализа показана эффективность применения метода для интраоперационной дифференцировки участков с разной активностью пролиферации, что подтверждается результатами ряда крупных исследований.

Важно также отметить, что при наличии слабой флуоресценции макроскопически и при оптическом увеличении с помощью операционного микроскопа препарат зачастую был неотличим от нормального вещества мозга. При этом у 75% пациентов, при гистологическом анализе биоптатов из этих зон, были верифицированы глиомы: у 61,1% пациентов – злокачественные, у 13,9% – глиомы с низкой степенью злокачественности. Кроме того, описанные зоны часто были неотличимы от нормального вещества мозга по данным предоперационной МРТ с контрастным усилением и интраоперационной УЗИ-навигации. Данные о распространении зон флуоресценции за пределы измененного МР-сигнала на Т1 ВИ c контрастным усилением и морфологически не измененные на участки под увеличением операционного микроскопа также имеются в литературе [Потапов А.А. и соавт., 2012; Aldave G. et al., 2013]. При этом G. Aldave et al (2013) сообщают о положительном влиянии на выживаемость резекции опухоли в пределах видимой флуоресценции.

У 2 пациентов с признаками продолженного роста ГБ после комбинированного лечения (химиотерапия и лучевая терапия) интраоперационно наблюдалась интенсивная ложноположительная интраоперационная флуоресценция, но по данным гистологического и иммуногистохимического исследования имел место лечебный патоморфоз. Аналогичные наблюдения встречаются в литературе. Например, S. Utsuki et al. (2007 г.) также сообщали о ложноположительных случаях интраоперационной флуоресценции у пациентов с рецидивными злокачественными глиомами. S. Miyatake et al. (2007 г.) описали случаи интраоперационной флуоресценции у пациентов с постлучевым некрозом, у которых наблюдалось контрастное усиление по данным предоперационного МРТ исследования.

Проведенный анализ шестимесячной выживаемости без прогрессирования заболевания в основной (с применением ФД) и контрольной (без применения ФД) группах выявил, что применение интраоперационной флуоресцентной диагностики позволяет значительно улучшить показатели выживаемости и

безрецидивного периода. Так, в основной группе, продолженный рост был диагностирован у 10 (19,6%) из 51 пациента, в контрольной – у 19 (38%) из 50 пациента.

Таким образом, в основной группе частота шестимесячного выживания без прогрессирования заболевания составила 80,4%, а в контрольной лишь – 62%. При этом, в основной группе прогноз был хуже, в связи с бoльшим числом пациентов с рецидивом, что связано с более высоким риском развития осложнений и меньшей длительностью безрецидивного периода. W. Stummer и соавторы (2006, 2011) отсутствие признаков продолженного роста, по данным контрольных МРТ исследований в течении 6 месяцев был выше у пациентов с использованием флуоресцентной диагностикой.

Учитывая неблагоприятный прогноз и, в целом, неудовлетворительные исходы лечения пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, качество жизни, по мнению многих авторов, является приоритетным критерием для выбора оптимальных методов и объема лечения, а также оценки результатов и новых методов лечения [Osoba D. et al., 2000; Taphoorn M.J. et al., 2005; Bottomley М. et al., 2005; Cheng J.X. et al., 2009]. Несмотря на это, до настоящего времени остается неясным и спорным вопрос зависимости послеоперационной летальности и рисков развития послеоперационных осложнений от степени радикальности удаления опухоли. Так, несмотря на современные технические возможности, сохраняется риск появления грубого неврологического дефицита при резекции опухоли в пределах неизмененного вещества головного мозга, особенно при локализации опухолей в функционально значимых областях мозга [Otani N. et al., 2005].

По нашим данным, у больных анапластическими астроцитомами с частичным удалением опухоли послеоперационное ухудшение неврологического статуса было отмечено в 33,3%, а в случаях суб- и тотального удаления – в 20,6% и 29,4%, соответственно. При глиобластомах послеоперационные

неврологические осложнения наблюдались в 28,6%, 26,2%, 26,3% наблюдений при частичной, субтотальной и тотальной резекции, соответственно. По результатам проведенного исследования, достоверной разницы в частоте развития послеоперационных осложнений при более радикальном вмешательстве по сравнению с частичным удалением опухоли не отмечено, что не противоречит данным, опубликованным ранее в ряде отечественных и зарубежных исследований [Свистов Д.В. и соавт.,2011; McGirt M.J. et al., 2009; Klein M. et al., 2010; Sanai N. et al., 2011 г].

Применение интраоперационной флуоресцентной диагностики у пациентов со злокачественными глиомами также не приводит к статистически достоверному повышению частоты послеоперационных осложнений. Однако, отмечается некоторое увеличение частоты неврологических осложнений в раннем послеоперационном периоде (33,3% при использовании ФД и 28,0% без использования ФД), выраженность которых значительно сократилась к моменту выписки из стационара. Схожие результаты применения флуоресцентной навигации были получены в исследовании W. Stummer et al., 2011 г.

С учетом отсутствия достоверного негативного влияния на частоту осложнений и качество жизни больных злокачественными глиомами флуоресцентная навигация, является достаточно эффективным и относительно безопасным методом увеличения степени радикальности хирургической циторедукции. Риски неврологических осложнений могут быть нивелированы применением ассистирующих методов, в частности 3D-нейронавигации, периоперационной трактографии, нейрофизиологического мониторинга. Так, T. Kombos et al., (2009), S. Richard et al., (2005 г.), H. Duffau, (2008 г.) продемонстрировали, что при использовании комплексной интраоперационной навигации опухоли расположенные вблизи функциональных зон коры могут быть максимально резецированы с хорошим функциональным результатом.

Улучшение или сохранение качества жизни после операции у больных с глиомами головного мозга является одной из приоритетных целей хирургического вмешательства. Зачастую этот постулат лежит в основе позиции

некоторых авторов, которые придерживаются минимального по объёму вмешательства, так как, по их мнению, это позволяет избежать нарастания дефицита или развития послеоперационных осложнений [J.S. Smith et al., 2008], тем более, что развитие послеоперационных неврологических осложнений приводит к ухудшению прогноза выживаемости [McGirt M.J. et al, 2009; Gulatiet S. et al., 2011].

В нашем исследовании, в большинстве наблюдений качество жизни пациентов со злокачественными глиомами после хирургического вмешательства с применением ФД улучшилось или сохранилось на прежнем уровне.

Таким образом, применение флуоресцентной диагностики для интраоперационной визуализации границ злокачественных глиом позволяет эффективно повысить степень радикальности удаления опухоли. Однако применение метода связано с относительным увеличением риска развития неврологических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с тотальным удалением опухоли.

В течение последних лет активно обсуждаются стандарты лечения пациентов со злокачественными глиомами. Это определяет высокую актуальность разработки диагностических алгоритмов прогноза течения и исходов заболевания у больных со злокачественными глиомами головного мозга, которые позволят обосновать выбор тактики лечения и оценить необходимость и обоснованность использования методов, связанных с риском развития осложнений.