Острые миелоидные лейкозы

Синонимы: острый нелимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз.

ОМЛ являются гетерогенной группой опухолевых заболеваний системы крови, которые характеризуются повышенным уровнем предшественников миелоидных, моноцитарных, эритроидных или мегакариоцитарных клеток в костном мозге.

Код по МКБ-1О - С92.0.

Эпидемиология. ОМЛ в детском возрасте встречается в 15-20% случа­ев среди всех лейкозов и составляет 5,6 случаев на миллион детского населе­ния в год.

Морфологическая классификация (FAB, Bennet et al., 1991):

M₀— ОМЛ с минимальной дифференцировкой;

M₁— ОМЛ без созревания;

М, — ОМЛ с созреванием;

М, — гипергранулярный промиелоцитарный лейкоз;

M₄— острый миеломоноцитарный лейкоз;

M^_a— острый монобластный и моноцитарный лейкоз без признаков созре­вания;

М_%— острый монобластный и моноцитарный лейкоз с признаками созре­вания;

M_b— острый эритроидный лейкоз;

М. — острый мегакариобластный лейкоз.

Иммунологическая классификация (EGIL, Bene et al., 1996):

I. Острые миелоидные лейкозы.

Миеломоноцитарной линии: анти-МПО) CDl3⁺, CD33⁺, CDw65⁺, и/или CD117⁺.

Эритроидной линии (чисто эритроидный, Мб):

■ ранний/незрелый: неклассифицируемый маркерами;

■ зрелый: антигликофорин A⁺.

Мегакариоцитарной линии (M7): CD41 и/или CD61 (мембранный или ци­топлазматический).

Ранний миелоидный (МО): фенотип, как у других миеломоноцитарных ОМЛ, но негативные цитохимические и специфические миелоидные марке­ры: CD3, CD79a, CD22.

TdT-позитивный ОМЛ.

ОМЛ с экспрессией лимфоидных антигенов.

II. Бифенотипические острые лейкозы.

III. Недифференцированные острые лейкозы.

Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008 г.).

Классификация ОМЛ ВОЗ (2008).

1. ОМЛ с неслучайно встречающимися генетическими аномалиями:

■ ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1;

■ ОМЛ с inv(16)(pl3.1;q22) или t(16;16)(pl3.1;q22); CBFB-MYH11;

■ Острый промиелоцитарный лейкоз с t (15;17)(q2 2 ;q 12); PML-RARA;

■ ОМЛ с t(9;ll)(q22;q23); MLLT3-MLL;

■ ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214;

■ ОМЛ с inv(3)(q21jq26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1;

■ ОМЛ (мегакариобластный) с t((l;22)(pl3;pl 3); RBM15-MKL1;

■ ОМЛ с мутантным геном NPMl;

■ ОМЛ с мутантным геном СЕВРА.

2. ОМЛ с признаками миелодисплазии.

3. Вторичный ОМЛ.

4. ОМЛ без специфических особенностей:

■ ОМЛ с минимальной дифференцировкой;

■ ОМЛ без признаков созревания;

■ ОМЛ с признаками созревания;

■ острый миеломонобластный лейкоз;

■ острый монобластный и моноцитарный лейкоз;

■ острый эритроидный лейкоз;

■ острый мегакариобластный лейкоз;

■ острый базофильный лейкоз;

■ острый панмиелоз с миелофиброзом.

5. Миелоидная саркома.

6. Миелоидные пролиферации, связанные с синдромом Дауна:

■ транзиторный аномальный миелопоэз;

■ миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна.

Этиология. Известны довольно частые случаи развития ОМЛ и ХМЛ у людей, перенесших атомную бомбардировку Хиросимы. У этой группы боль­ных было выявлено достоверно более высокое содержание субклонов с моно­сомией 7 и делецией 20ql3∙3 участка. Среди популяции, проживавшей около Чернобыля во время аварии на атомной станции, чаще стали диагностиро­ваться FAB М4 и М5 варианты. Исследуется влияние длительного воздействия пестицидов, принимаемых с пищей, прием алкоголя и ингибиторов топоизо- меразы-П во время беременности матери, развитие у детей вторичного лейко­за или миелодиспластического синдрома при лечении другой опухоли вслед­ствие приема алкилирующих агентов или ингибиторов топоизомеразы-П. Риск развития ОМЛ связан также со спленомегалией, суммарной дозой алки­лирующих агентов, дозой, объемом лечебного облучения и возрастом.

Патогенез. ОМЛ возникает при трансформации гемопоэтической клет­ки, которая является родоначальницей клональной популяции опухолевых клеток, замещая при этом нормальные клетки костного мозга, а также может

поражать экстрамедуллярные ткани. Точное количество генных мутаций, участвующих в возникновении и патогенезе ОМЛ, до сих пор не известно. Не­смотря на расширяющиеся знания о природе человека, точные цели этих му­таций не вполне ясны. В большинстве случаев ОМЛ нельзя определить клет­ку-родоначальницу опухолевого клона.

В настоящее время известны, как минимум, 3 потенциальных механизма, посредством которых лейкозные клетки могут аккумулироваться в костном мозге. Один из них способствует более быстрой пролиферации опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками костного мозга. Другим по­тенциальным механизмом клеточной трансформации является выход из нор­мального пути программированной клеточной смерти или апоптоза, генети­чески детерминированного биохимического процесса, поддерживающего нормальный гомеостаз. Третий механизм развития ОМЛ состоит в блокиров­ке нормальной дифференцировки клеток-предшественников гемопоэза. Мо­лекулярный механизм до сих пор ясно не представлен. Одним из примеров его, тем не менее, является острый промиелоцитарный лейкоз (М3), при ко­тором в результате транслокации t(15;17) формируется аномальный ген PML/ RARa,в результате чего начинается синтез патологического белка PML∕RARα, который блокирует клеточную дифференцировку путем ингибирования ре­цептора к ретиноидам. Лейкозные клетки нормально дифференцируются до промиелоцитов, после чего происходит полный блок дифференциров­ки клеточной липин. Этот блок может быть преодолен назначением полно- стью-транс-ретиноивой кислоты (ATRA).

Клиническая картина ОМЛ достаточно хорошо известна и проявляет­ся следующими синдромами: анемическим, геморрагическим, токсическим, которые являются отражением снижения продукции эритроцитов, тромбо­цитов, гранулоцитов. Первым симптомом ОМЛ у детей могут быть лейкозные экстрамедуллярные поражения. Повышенная утомляемость, бледность кож­ных покровов, выраженная слабость, головокружение, головная боль, одыш­ка, тахикардия являются симптомами анемии, которая обычно бывает нор­мохромной. Часто родители ребенка не обращают внимания на повышенную утомляемость ребенка, бледность кожных покровов, объясняя эти симптомы большими нагрузками в школе и недостаточным нахождением ребенка на свежем воздухе. Тромбоцитопения обычно является причиной развития ге­моррагического синдрома, который может быть представлен как кожными проявлениями (петехии, пурпура, экхимозы, гематомы), так и различными кровотечениями: носовыми, кишечными, из полости матки, с поверхности слизистой десен и полости рта. Кроме того, геморрагический синдром часто бывает проявлением синдрома ДВС, который может развиться при любом ва­рианте ОМЛ, но особенно характерен для острого промиелоцитарного лей­коза, так как активированный тромбопластин находится в гранулах патоло­гических промиелоцитов. ДВС-синдром усиливается при лизисе опухолевых промиелоцитов вследствие индуктивной цитостатической терапии.

Как правило, в дебюте заболевания у детей с ОМЛ снижено абсолютное коли­чество гранулоцитов (менее 1 ? 10⁹/л в анализе периферической крови); у боль­ных часто развивается инфекция, вызванная сапрофитными микроорганиз­мами, локализующимися обычно в полости рта, кишечнике, параректальной области, легких, на коже. Наиболее часто повышение температуры, обуслов­ленное инфекционным процессом. В связи с этим фебрильную температуру до начала цитостатической терапии, в первую очередь, необходимо рассма­тривать как признак инфекции, для диагностики которой требуется бактери­ологическое исследования крови, кала, мочи, мазков из полости рта, носа и с поверхности кожи, а также назначения эмпирической антибактериальной те­рапии с последующей коррекцией в зависимости от результатов анализов.

Гепатомегалия и спленомегалия встречаются более чем в половине всех случаев ОМЛ у детей.

Лимфатические узлы у большинства больных небольших размеров, безбо­лезненные, не спаяны с кожей и друг с другом. В редких случаях наблюдают­ся увеличенные лимфатические узлы размером от 2,5 до 5 см с образованием конгломератов в шейно-надключичной области.

Изменения в костно-суставной системе в некоторых случаях проявляются выраженными оссалгиями в нижних конечностях и в области позвоночного столба, что сопровождается нарушением движений и походки. На рентгеног­раммах костной системы отмечаются деструктивные изменения различной локализации, периостальные реакции, явления остеопороза.

Экстрамедуллярные опухолевые поражения чаще проявляются гингиви­том и экзофтальмом, в том числе двусторонним; в редких случаях отмечается опухолевая инфильтрация мягких тканей, гипертрофия небных миндалин, поражение носоглотки и лицевого нерва. Экстрамедуллярные локализации ОМЛ объединяет термин гранулоцитарная (миелоидная) саркома, включая классическую хлорому и непигментированные опухоли.

По данным аутопсии, миелоидная саркома диагностируется у больных ОМЛ в 3-8% случаев, может предшествовать поражению костного мозга или сочетаться с признаками ОМЛ, характеризующимися бластной инфильтра­цией костного мозга и наличием бластов в периферической крови, а также на­блюдаться при рецидиве заболевания. Наиболее частой локализацией опухо­левого роста является орбита (поражаются орбитальная ткань и внутренние структуры черепа). Бластные клетки чаще представлены FAB М2 вариантом и транслокацией t(8;21), а у детей в возрасте до 1 года — М4 и М5 вариантами ОМЛ. Ряд авторов указывает на более плохой прогноз у этих больных, чем у детей с ОМЛ без экстрамедуллярной инфильтрации.

Поражение ЦНС может быть как локальным, представленным миелоидной саркомой этой зоны, так и диссеминированным поражением оболочек голов­ного мозга.

препаратов, приготовленных центрифугированием ликвора. Вовлечение в лейкозный процесс ЦНС отмечается у 5-15 % детей с ОМЛ, сочетается с высо­ким лейкоцитозом или возрастом пациентов менее 2 лет на момент диагно­стики ОМЛ, а также у детей с М4Ео и М5 вариантами.

Диагностика

Анамнез. При ретроспективном анализе родителями пациента клиниче­ские проявления ОМЛ обычно начинают отмечаться за 2-4 нед., иногда за 1-2 мес. до установления диагноза.

Физикальные исследования. При осмотре отмечаются анемия, геморра­гический синдром, увеличение печени, селезенки, периферических лимфа­тических узлов, а также возможно экстрамедулярное поражение мягких тка­ней (кожа, периорбитальная клетчатка и др.).

Лабораторные исследования. Клинический анализ крови: уровень гемо­глобина в анализе периферической крови может колебаться от 27 до 140 г/л, в среднем составляя 70 г/л, у ¼ части больных отмечается увеличение количе­ства лейкоцитов более 100 х 10⁹/л. Количество бластных клеток в анализе пе­риферической крови может быть как выраженным (более 80%), так и незна­чительным, вплоть до полного их отсутствия, несмотря на гиперклеточное состояние костного мозга с содержанием бластных клеток 90-100%. На мо­мент диагностики уровень тромбоцитов по данным анализов перифериче­ской крови составляет не более 50 х 10°/л приблизительно у 50% детей, боль­ных ОМЛ.

Пунктат костного мозга (при необходимости трепанобиопсия). Диагноз ОМЛ устанавливается при наличии более 25-30% бластных клеток, класси­фицируемых по FAB-классификации.

Иммунофенотипирование: MKA используются для определения линейно­специфических и стадиоспецифических антигенов лимфоидной и миело­идной дифференцировки бластов. MKA помогают установить диагноз ОМЛ и отдифференцировать ОМЛ от ОЛЛ, если это затруднительно при морфоци­тохимическом исследовании. Некоторые миелоидные маркеры могут опре­деляться и на лимфобластастах, тогда диагноз ОМЛ не может быть установлен на основе только на результатов иммунофенотипирования.

Внедрение в медицину высокой разрешающей способности техники хро­мосомного анализа дало возможность развития молекулярных основ из­учения ОМЛ. Клональные хромосомные аномалии могут определяться в большинстве случаев ОМЛ и способствовать более точной диагностике. Су­ществуют хромосомные аномалии, характерные для определенных морфо­логических вариантов ОМЛ: t(15;17) для острого промиелоцитарного лейко­за, t(8;21) для М2 острого нелимфобластного лейкоза и inv(16) для М4 ОМЛ. Но в то же время другие аномалии, например, вовлекающие MLL-ген, локали­зованный на ∏C]23, могут определяться не только при различных морфоло­гических вариантах ОМЛ, но и при ОЛЛ. Исследование с помощью FISH дает возможность определить генетические аномалии при ограничении возмож­

ностей стандартного цитогенетического исследования FISH-исследование позволяет выявить хромосомные аберрации не только на метафазных, но и на интерфазных ядрах, что особенно важно для обнаружения остаточного клона клеток после XT.

Для выявления синдрома ДВС необходима коагулограмма.

Инструментальные исследования. C целью диагностики поражения ЦНС необходимы дополнительные методы исследования: PKT, MPT, электроэнце­фалография и эхоэлектроэнцефалография.

Дифференциальная диагностика. Должна проводиться с апласти­ческой анемией, тромбоцитопенической пурпурой, миелодиспластическим синдромом, ОЛЛ, хроническим миелолейкозом, нейробластомой, ретино­бластомой.

Показания к консультации других специалистов: при необходи­мости кардиолог, невропатолог.

Пример формулировки диагноза: ОМЛ, M₂морфологический вари­ант, t(8;21), I острый период.

Лечение. Цель — достижение полной ремиссии.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной ПХТ и лече­ние осложнений.

Медикаментозное лечение. При проведении индуктивного и консолиди­рующего курсов XT необходима максимальная интенсификация, что приво­дит к наиболее быстрому достижению полных ремиссий. Следствием такой терапии является аплазия костного мозга, во время которой резко возраста­ет возникновение инфекционных и геморрагических осложнений, В СВЯЗИ C чем больные нуждаются в массивном сопроводительном лечении, включаю­щем заместительную, антибактериальную и дезинтоксикационную инфузи­онную терапию с ежедневной коррекцией электролитов и белка. Основными препаратами, входящими в используемые программы ПХТ, являются соче­тания цитозинарабинозида и антрациклиновых антибиотиков, этопозида, флударабина, кладрибина или клафорабина. Алло-ТКМ/ТГ1СК показана боль­ным с очень медленным ответом на проведенную XT (отсутствие ремиссии после курса индукции ремиссии).

Немедикаментозное лечение. ЛТ при инициальном поражении ЦНС и для профилактики лейкозного поражения ЦНС у больных с іnv( 16)∕t( 16; 16).

Хирургическое лечение не показано.

Показания к консультации других специалистов при появлении определенной симптоматики.

Примерные сроки нетрудоспособности: 4 мес. интенсивной тера­пии.

Дальнейшее ведение. Наблюдается врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничение фи­зических нагрузок, избегать прямые солнечные лучи), полноценное питание.

Прогноз ОМЛ, в первую очередь, зависит от кариотипа опухолевых кле­ток. Так, к благоприятному кариотипу относятся следующие аномалии: t (8; 21), t(15;17), inv(16), t(9;l 1) и другие аномалии 1 lq23, исключая t(10;l 1), к промежу­точному — нормальный кариотип и к высокому риску развития рецидива - -5, -7, 5q-, более 5 различных аномалий, исключая стандартные. До сих пор нет определенных данных о значении инициального уровня лейкоцитов, разме­ров паренхиматозных органов для прогноза ОМЛ. Возможно, это связано с различной по интенсивности терапией, используемой различными исследо­вательскими группами и гетерогенностью ОМЛ. Отмечают неблагоприятное течение ОМЛ при FAB М4 без inv(16), M5, Мб и М7 морфологических вариан­тах. Довольно часто прогностически неблагоприятные генетические анома­лии сочетаются с прогностически неблагоприятными морфологическими вариантами.