Хронический миелолейкоз

Код по МКБ-10 - С.92.1.

Эпидемиология: хронический миелолейкоз (ХМЛ) в детском возрасте встречается крайне редко, составляя 2-5% случаев лейкозов у детей, в связи с чем данное заболевание относится к менее изученным разделам детской он­когематологии.

Патогенез. C помощью цитогенетических методов Р.С. Nowell и Hangerford в 1960 г. впервые выявили специфический хромосомный маркер для ХМЛ - делецию приблизительно половины длинного плеча 22-й пары, который транспонирован на длинное плечо хромосомы 9: t(9;22). Измененная хромо­сома была названа филадельфийской (Pff) в честь города в США, где она была впервые найдена. Ph’-хромосома в кариотипе клеток крови и костного мозга обнаруживается у 85-95% взрослых больных. В 70-х гг. прошлого века уста­новлено, что речь идет о транслокации t(9;22) (q34; ql 1). Помимо филадель­фийской хромосомы, могут наблюдаться и другие хромосомные аномалии. По современным представлениям, ХМЛ возникает в результате соматической мутации в ГСК, приводящей к образованию хромосомного маркера — Ph-хро­мосомы. Транслокация (9;22) наблюдается в миелоидных клетках, эозинофи­лах, базофилах, эритробластах, моноцитах, В- и Т-лимфоцитах, мегакарио­цитах. Это является свидетельством того, что кроветворение носит клоновый характер. На молекулярном уровне результатом t(9;22) является слияние ча­сти проонкогена ABL, расположенного на хромосоме 9 (9q34), и участка гена BCR (хромосома 22, qll) с формированием химерного гена BCR-ABL на пере­строенной хромосоме 22. Химерный ген BCR-ABL продуцирует белок р-210, обладающий тирозин-киназной активностью, которая и обуславливает ха­рактерный для миелолейкоза нарастающий лейкоцитоз.

ях при отсутствии у больных Ph’-хромосомы заболевание относится к BCR- ABL-позитивному ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим нарушениям в жизнедеятельности клетки: 1) увеличению митогенной актив­ности в связи с усилением передачи митотического сигнала путем активации рецепторов гемопоэтических факторов роста; 2) нарушению адгезии клеток в строме; 3) ингибированию апоптоза; 4) возникновению нестабильности ге­нома клетки в связи со снижением функции гена ABL.

Этиология. Причина возникновения ХМЛ до конца не выяснена, хотя за­болевание относится к числу наиболее изученных в патогенетическом отно­шении опухолей человека. Не удалось выявить конкордантности в заболева­емости однояйцовых близнецов или других признаков наследования ХМЛ. Однако известны отдельные сообщения о случаях семейного заболевания. Ряд данных позволяет считать, что важное значение могут иметь ионизиру­ющая радиация и некоторые химические агенты (бензол). Имеются сведения об увеличении по сравнению с популяционной частотой ХМЛ у переживших атомную катастрофу в Хиросиме и Нагасаки, а также среди больных, страдав­ших спондилоартритом и получивших по этому поводу рентгенотерапию.

У детей цитогенетические исследования подтверждают наличие двух ва­риантов заболевания — с филадельфийской хромосомой в кариотипе и без нее. Выявление Ph’-хромосомы определяет «взрослый», или Ph’-положитель- ный, вариант заболевания у детей, в остальных случаях это ювенильный, или Ph’-отрицательный, вариант ХМЛ, имеющий совершенно иную клинико-ге­матологическую характеристику. Последний вариант встречается редко.

Клиническая картина. Течение ХМЛ у взрослых и детей носит про­грессирующий характер, и в динамике принято выделять три стадии (фазы) в зависимости от степени зрелости клеточного состава опухоли: хрониче­скую, продвинутую, или стадию акселерации; острую, или терминальную.

Клинико-гематологические проявления хронической фазы «взрослого» варианта ХМЛ у детей мало отличаются от таковых у взрослых.

Наиболее частые проявления ХМЛ — спленомегалия и гиперлейкоцитоз. В связи с постепенно нарастающей интоксикацией дети старшего возраста начинают отмечать общую слабость, утомляемость, повышение температуры тела, похудание. Могут развиться потеря аппетита, боли в животе и в костях. Пальпируется плотная селезенка — от 2 до 10-12 см ниже края реберной дуги, печень меньше увеличена и определяется на 2-5 см из-под реберного края.

Характеристика стадий (фаз) хронического миелолейкоза. Фазы ХМЛ (критерии, установленные Международным регистром транспланта­ции костного мозга).

Хроническая фаза: отсутствие выраженных симптомов; нет признаков фазы акселерации и острой фазы.

Фаза акселерации:

■ трудно контролируемый лейкоцитоз (>50 ? 10⁹∕∏);

■ быстрое удвоение числа лейкоцитов (< 5 дней);

■ 10% бластов в периферической крови и костном мозге;

■ >20% бластов + промиелоцитов в периферической крови и костном мозге;

■ > 20% базофилов + эозинофилов в периферической крови;

■ анемия и тромбоцитопения, не корригируемая стандартным лечением;

■ персистирующий тромбоцитоз (>1 000 ? 10°/л);

■ клональные цитогенетические изменения при наличии Ph’-хромосомы;

■ нарастание спленомегалии;

■ развитие хлоромы;

■ развитие фиброза кості юго мозга.

Острая (бластная) фаза: >30% бластов + промиелоцитов в перифериче­ской крови и костном мозге.

Диагностика. Для периферической крови характерен гиперлейкоцитоз (небольшой в начале заболевания — до 10,0-15,0 ? 10⁹/л, по мере развития ХМЛ достигающий больших цифр — до 200,0-400,0 ? 10⁹/л и более) с уве­личением содержания гранулоцитов до 85-95% и преобладанием незрелых клеток гранулоцитарного ряда: промиелоцитов и миелоцитов, метамиелоци­тов, единичных миелобластов, а также базофилов (до 5-10%) и эозинофилов (до 5-8%) («эозинофильно-базофильная ассоциация»), ускорена СОЭ.

Почти у всех больных детей отмечается умеренная нормохромная анемия, которая наиболее выражена при очень высоком лейкоцитозе.

В пунктате костного мозга имеется выраженное увеличение миелокарио- цитов за счет пролиферирующего пула клеток гранулоцитарного ряда с уве­личением базофилов и эозинофилов. Как правило, возрастает количество фигур митоза. Число мегакариоцитов обычно увеличено, и они имеют при­знаки дисплазии. На более поздних стадиях наблюдается угнетение эритро- нормобластического и мегакариоцитарного ростков кроветворения.

Несмотря на то, что при морфологическом исследовании не отмечается каких-либо изменений в строении клеток гранулоцитарного ряда при ХМЛ по сравнению с нормальными, электронно-микроскопически наблюдается асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы. При трепанобиопсии выявля­ется выраженная гиперплазия миелоидного ростка и резкое уменьшение со­держания жира.

Немаловажное значение в комплексной диагностике ХМЛ имеет опреде­ление активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, которая резко сниже­на или равна нулю в хронической стадии заболевания, что является важным диагностическим признаком атипичных и сложных случаев ХМЛ, а также на ранних этапах его развития.

При сопутствующих заболеваниях и в результате успешного лечения уро­вень активности фермента обычно нормализуется или даже повышается, что,

по мнению некоторых авторов, является хорошим прогностическим призна­ком. Во время бластного криза отмечается резкое увеличение активности ще­лочной фосфатазы нейтрофилов.

Из биохимических изменений выявляется увеличение содержания вита­мина B_p, мочевой кислоты и ЛДГ в сыворотке крови.

Переход в острую или терминальную стадию с увеличением содержания бластных клеток происходит в процессе развития болезни, однако часто ХМЛ у детей диагностируется уже в тот момент, когда в периферической крови и/ или костномозговом пунктате имеется увеличение содержания бластных клеток. Обычно принято считать пограничным для определения бластного криза увеличение содержания бластных клеток в периферической крови и/ или в костномозговом пунктате более 20%.

Если период до появления бластных клеток в периферической крови и/ или костном мозге может продолжаться длительно, то наступление бластно­го криза резко ухудшает прогноз заболевания.

В продвинутую стадию, или стадию акселерации, между хронической и острой стадиями в анализах периферической крови наблюдается нарастание количества незрелых гранулоцитов (чаще промиелоцитов), базофилов, рост лейкоцитоза, несмотря на увеличение дозы химиопрепаратов. Отмечается снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, а также тромбоцитопения.

Клинико-гематологическая картина острой стадии (бластного криза) зависит от цитологического типа бластных клеток и не отличается от острого лейкоза.

Процесс характеризуется трансформацией (метаморфозом), в результате чего приобретаются вторичные мутации, в большинстве случаев характе­ризующиеся дополнительными цитогенетическими изменениями (типич­ные, дупликация Ph’-хромосомы, трисомия 8 и изохромосома 17). Это ведет к нарушению процессов дифференцировки бластных клеток. Иммунофе- нотипические данные могут указывать на миелоидную (наиболее часто), лимфоидную, смешанную или недифференцированную природу. В очень редких случаях описана эритробластная, мегакариобластная и Т-лимфоб- ластная трансформация. Бластная стадия, или острая стадия, может разви­ваться внезапно или после стадии акселерации, имеющей различную про­должительность.

Согласно последней классификации опухолей гемопоэтической и лимфо­идной ткани ВОЗ (2008 г.) в группе миелодиспластических/миелопролифе- ративных заболеваний выделены хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипичный ХМЛ и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

Диагностические критерии хронического миеломоноцитарного лейкоза:

• персистирующий моноцитоз в периферической крови >1 X 10⁹/Л;

• отсутствие Ph’-хромосомы или продукта гена BCR-ABLl;

• отсутствие реаранжировки PDGFRA или PDGFRB;

• менее 20% бластов (в том числе миелобласты, монобласты и промоноци­ты) в периферической крови и костном мозге;

• дисплазия в одной или более линиях миелоидного ростка. Если миелоди­сплазия отсутствует или минимальна, диагноз хронического миеломоно- цитариого лейкоза все же возможен, если присутствуют:

1) приобретенные клональные цитогенетические аномалии в клетках костного мозга;

2) в течение минимум 3 мес. персистирует моноцитоз, другие причины ко­торого исключены.

Заболевание атипичный ХМЛ, BCR-ABLl негативный (атипич­ный ХМЛ), характеризуется:

• лейкоцитоз в периферической крови > 13 ? 10⁹/л за счет увеличения коли­чества нейтрофилов и их предшественников на фоне дисгранулопоэза;

• отсутствие Ph’-хромосомы или продукта гена BCR-ABLl;

• отсутствие реаранжировки PDGFRA или PDGFRB;

• предшественники нейтрофилов (промиелоциты, миелоциты, метамиело­циты) > 10% от числа лейкоцитов;

• минимальная абсолютная базофилия (базофилы