Острый лимфобластный лейкоз

Синонимы: острый лимфоидный лейкоз.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — опухолевое заболевание системы крови, возникающее в результате злокачественной трансформации предше­ственников В или Т-лимфоцитов.

Код по МКБ-1О - С91.0

Эпидемиология. Среди злокачественных новообразований кроветвор­ной и лимфоидной тканей, занимающих половину всех злокачественных опухолей детей, на долю лейкозов приходится 38-40%. Частота ОЛЛ у детей до 15 лет составляет 4,1 ± 0,4 случаев на 100 000 детского населения с соотно­шением мальчики/девочки 1,3:1 и пиком заболевания в возрасте от 2 до 5 лет.

Классификация. Основой современной диагностики ОЛЛ является FAB- классификация, которая построена на критериях, полученных при морфо­логическом и цитохимическом изучении бластов. Диагноз ОЛЛ устанавлива­ется при наличии в костномозговом пунктате более, чем 25-30 % бластов. По морфологическим критериям бластных клеток ОЛЛ имеет 3 типа клеток: Ll, L2, L3. Около 85 % детей с ОЛЛ имеют преимущественно вариант Ll, 14 % — L2 и 1 % — L3. Лимфобласты типа L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Вместе с тем не обнаружено корреляции между Ll и L2 морфологическими типами клеток и иммунологическими маркерами на поверхности бластных клеток.

Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008 г.).

• ОЛЛ из В-клеток-предшественников с неслучайно встречающимися цито­генетическими аберрациями.

Таблица 9.1. Иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза (EGIL, 1995)

Этнология и патогенез. Генетические факторы играют значительную, предрасполагающую роль в возникновении острых лейкозов, включая ОЛЛ. Этот факт основывается на возможной ассоциации различных конституцио­нальных изменений в хромосомном аппарате у больных ОЛЛ, случаях семей­ного лейкоза, возможности заболевания лейкозами близнецов и обнаружении хромосомных аберраций (транслокации, делеции, инверсии и др.) в лейкоз­ных клетках при этом заболевании.

Наряду с генетическими факторами, вирусная инфекция и состояние им­мунитета могут предрасполагать к развитию лейкоза. Однако исследователям не удалось установить роль только вирусов без влияния каких-либо других причин при формировании ОЛЛ. Имеется множество работ, указывающих на повышенный риск заболевания лейкозами при воздействии ряда факто­ров (низкие дозы радиации, химические вещества, физическое воздействие, курение и др.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОЛЛ остается неизвестной.

В развитии ОЛЛ придается значение химерному гену TEL/AML, формиро­вание которого происходит внутриутробно, возможно в результате спон­танных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. В результате на­копления генетических аномалий в опухолевом клоне происходит блок

нормальной клеточной дифференцировки и возникают нарушения в про­цессах пролиферации и апоптоза.

Клиническая картина ОЛЛ у детей обусловлена степенью инфильтра­ции костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространени­ем процесса.

В течении ОЛЛ выделяются следующие периоды: предлейкозный, острый, ремиссии, рецидив и терминальный.

В начале заболевания клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Могут отмечаться подъемы температуры тела, снижение аппетита, нарастаю­щая слабость, вялость. В ряде случаев по анализу периферической крови уда­ется выявить изменения (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения). Од­нако чаще они определяются только в костномозговом пунктате.

Острый период у большинства детей имеет бурное начало. Наиболее ран­ними являются симптомы общей интоксикации, анорексия без значитель­ной потери веса и боли в костях.

Кожные покровы и видимые слизистые отличаются бледностью. Харак­терным признаком острого лейкоза является геморрагический синдром, вы­ражающийся полиморфными кровоизлияниями (от петехий до кровоизли­яний крупных размеров) на коже и кровотечениями со слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, почечные).

Одним из характерных симптомов ОЛЛ у детей является безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, наиболее часто шейных, подмышечных, паховых. Практически у всех детей наблюдается увеличение не только лимфатических узлов, но также печени и селезенки.

К редким проявлениям ОЛЛ относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде лейкемидов, некротические поражения кожи и слизистой ротовой полости (гингивит, стоматит от катарального до язвенно-некроти­ческого) и кишечника (энтеропатия). Их развитие связано с лейкемической инфильтрацией слизистых, тканей и сосудов, наличием кровоизлияний и присоединением инфекций.

При ОЛЛ у детей возможно вовлечение в процесс ЦНС, половых органов, глаз и легких. Наличие этих симптомов в начальном периоде острого лейкоза служит плохим прогностическим признаком.

Рецидивы заболевания могут характеризоваться различной локализацией: костномозговой, экстрамедуллярной с поражением ЦНС (нейролейкоз), по­ловых органов и т. д. (кожа, кости, орбита, легкие, миндалины). Вместе с тем возможны комбинированные рецидивы (сочетание лейкемического пораже­ния костного мозга с другими локализациями).

Полной ремиссией считается отсутствие клинических симптомов заболе­вания при состоянии кроветворения у больных, когда в нормо- или умерен­но-клеточном костном мозге обнаруживается не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении других ростков кроветворения. В перифе­рической крови гранулоцитов не менее 1 ? 10⁹/л, а тромбоцитов не менее 100 х 10⁹/л; экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения отсутствуют.

Диагностика. Анамнез. Больные предъявляют жалобы на слабость, ли­хорадку, боли в костях и/или суставах, кровоточивость.

Физикальные исследования: полный клинический осмотр с измерени­ем росто-весовых показателей, размеров пальпируемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности.

Для подтверждения диагноза ОЛЛ необходимо комплексное обследова­ние, главными в котором являются морфо-иммунологический и цитогенети­ческий методы.

Лейкозные лимфобласты дают отрицательную реакцию на миелоперок­сидазу и хлорацетатэстеразу, не содержат липидов. Для лимфобластов харак­терно гранулярное распределение материала в ШИК-реакции в виде пурпур­ных гранул по периферии цитоплазмы.

Иммунофенотипирование дополняет морфологическую диагностику ОЛЛ и устанавливает линейную принадлежность и стадию зрелости бласт­ных клеток. Поскольку выбор программы лечения ОЛЛ зависит от иммуноло­гического подварианта лейкоза, то иммунофенотипирование можно считать обязательным компонентом диагностического процесса.

Метод основан на обнаружении дифференцировочных антигенов на мем­бране лимфобластов с помощью МКА. Каждому из иммуноподвариантов соот­ветствует специфический набор антигенов. В основе выделения подвариантов лежит сопоставление иммунофенотипа бластных клеток с их неопухолевы­ми аналогами, встречающимися в ходе нормальной дифференцировки В- и T- лимфоцитов. По этой причине наименования иммуноподвариантов ОЛЛ со­ответствуют стадиям зрелости лейкозных клеток (В- и Т-линейные ОЛЛ).

ОЛЛ из В-линейных предшественников встречаются в 60—80 % случаев, B- ОЛЛ — в 2-3% и Т-ОЛЛ — у 13-15% больных. Наиболее распространенным и прогностически благоприятным является ранний пре-В-клеточный (com­mon, пре-пре-В) иммуноподвариант. Редко встречается и агрессивно проте­кает В-ОЛЛ. Большинство авторов считает, что имеется плохой прогноз при Т-ОЛЛ. Остальные иммуноподварианты можно отнести к среднему прогнозу.

Цитогенетические исследования с помощью методов дифференциально­го окрашивания для идентификации отдельных хромосом клеток костного мозга и периферической крови дополняют информацию об особенностях лейкоза у детей. Различные морфологические варианты острых лейкозов ха­рактеризуются специфическими хромосомными аномалиями, что важно для дифференциальной диагностики и прогнозирования заболевания.

Современные цитогенетические технологии позволили установить хро­мосомные нарушения приблизительно в 90 % случаев ОЛЛ. По нашим данным, наибольшее число больных имели нормальный (28,8%) и гипердиплоидный (> 50 хр) (31,2%) набор хромосом.

Цитогенетическая характеристика лейкозных клеток у детей в возрасте до 3 лет тождественна таковой у детей старшего возраста, однако изменения кариотипа лейкозных клеток встречаются с большей частотой, и особенно у детей до одного года. Имеются данные, что структурные хромосомные на­рушения (основные транслокации) коррелируют с иммунофенотипической характеристикой клеточного субстрата при ОЛЛ.

Цитогенетические маркеры и молекулярные аномалии при ОЛЛ не только влияют на прогноз заболевания, но и позволяют осуществлять мониторинг минимальной остаточной болезни, а также определять адекватную для боль­ного терапию.

В анализах периферической крови у детей с ОЛЛ обычно наблюдается анемия, тромбоцитопения. В зависимости от лейкоцитоза различают слу­чаи с нормальным, сниженным (1 х 10⁹/л и менее) и повышенным (20 х 10⁹/л и более, вплоть до IOOx 10⁹/л) количеством лейкоцитов. Повышенное коли­чество лейкоцитов (>10 X 10⁹/л) определяется приблизительно у ½ больных, а >50 X 10⁹/л — у одной пятой пациентов. Абсолютным показателем заболева­ния является появление бластных клеток, количество которых может варьи­ровать (от 1-2 до 90% и более). Однако могут быть случаи с отсутствием бласт­ных клеток в периферической крови.

В костномозговом пунктате количество бластных клеток может колебаться в пределах 50-100%, имеется нарушение нормальных клеточных соотношений, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов. Если диагноз вызывает сомнения, необходима трепанобиопсия и гистологическое исследование костного мозга. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации при нарушении нормальных соотношений ростков кроветворения, угнетение нор­мального гемопоэза подтверждают диагноз острого лейкоза.

Пункция лимфатических узлов при их увеличении, а также пункция опу­холевых образований, если они имеются, является обязательной для получе­ния цитологического подтверждения диагноза заболевания.

Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже при отсутствии клинической симптоматики. При анализе лик­вора в качестве нормы принимаются следующие показатели: цитоз 0-6 лим- фоцитов/мкл, белок 0,2-0,3 %, сахар 50-75 мг%, мочевая кислота 0,2-0,5 мг (по методике Мюллера—Зейферта). При увеличении количества ядерных элемен­тов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего при этом увеличи­вается и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически имеются неврологические симптомы, а в ликворе отсутствует цитоз. При этом следует обращать внимание на увеличение количества белка.

Международные критерии оценки поражения ЦНС

ЦНС статус I (негативный):

■ нет клинических проявлений поражения ЦНС;

■ нет данных за поражение ЦНС по данным КТ/МРТ;

■ нормальное глазное дно;

■ в ликворе полностью отсутствуют бластные клетки.

ЦНС статус II (негативный):

■ бласты в ликворе не определяются. Соотношение эритроцитов и лейко­цитов 100: 1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Количество кле­ток в 1 мл ликвора не превышает 5 клеток. Пункция визуально не была травматичной;

■ определяются лимфобласты, но соотношение эритроцитов и лейкоци­тов более чем 100: 1 по препаратам, сделанным на цитоспиие. Данное со­отношение эритроцитов и лейкоцитов рассматривается как результат травматичной пункции, и ликвор контаминирован кровью;

■ травматичная пункция (ликвор на глаз контаминирован кровью). Коли­чество лейкоцитов в 1 мл ликвора более 50.

ЦНС статус III (позитивный):

■ массивное поражение мозга или моговых оболочек по данным КТ/МРТ;

■ лейкемическое поражение сетчатки даже при отсутствии бластов в лик­воре;

■ нетравматичная люмбальная пункция, количество клеток в 1 мл ликво­ра — более 5, при этом большинство клеток поданным цитологическо­го исследования (цитоспин) — бласты;

■ если контаминация ликвора кровью сомнительная, лейкемическое по­ражение ЦНС должно быть констатировано при следующих показате­лях:

1) количество клеток более 5 в 1 мл + большинство из них — бласты (цито­спин) + соотношение лейкоцитов к эритроцитам 100: 1 (цитоспин);

2) количество клеток более 5 в 1 мл ликвора + более высокий процент бла­стов в ликворе, чем в периферической крови (цитоспин).

При исследовании ликвора методом иммунофореза с ПЦР при первичной диагностике ОЛЛ у всех детей выявляется наличие бластов в ликворе даже в случаях отрицательного результата при цитологическом исследовании.

C целью диагностики поражения нервной системы проводятся также до­полнительные методы исследования: PKT, MPT, электроэнцефалография и эхоэ! щефалография.

В случаях нейролейкоза эндолюмбально вводят метотрексат (12 мг) или метотрексат в сочетании с цитарабином (30 мг) и преднизолоном (10 мг) до получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости. В последу­ющем рекомендуется эндолюмбальное введение химиопрепаратов 1 раз в 1-1,5 мес. с целью поддерживающей терапии.

Одновременно проводят высокодозную системную XT (программа мБФМ для больных с рецидивом ОЛЛ). При показаниях с терапевтической це­лью осуществляют повторную гамма-терапию на область головного мозга (в СОД 30 Гр).

При рентгенологическом исследовании костной системы часто выявляет­ся остеопороз в трубчатых костях и позвоночнике. C целью диагностики по­

ражения нервной системы проводятся также дополнительные методы иссле­дования: PKT, MPT, электро- и эхоэнцефалография.

Дифференциальная диагностика ОЛЛ проводится с ювенильным ревма­тоидным артритом, инфекционным мононуклеозом, идиопатической тром­боцитопенической пурпурой, коклюшем, апластической анемией, острым инфекционным лимфоцитозом.

Диагноз ОЛЛ в некоторых случаях дифференцируют с гипо- и апласти­ческими анемиями, которые протекают с панцитопенией и могут быть на­чальной стадией развития ОЛЛ. В этих случаях обязательно исследование пунктата и биоптата костного мозга с морфоиммунологическим и цитогене­тическим исследованиями. Наличие хромосомных аберраций указывает на формирование опухолевого заболевания. Необходимо также проводить диф- диагностику с другими злокачественными опухолями: нейробластома, рети­нобластома, PMC.

Пример формулировки диагноза. ОЛЛ, Ll морфологический вариант, пре- пре В (common) иммунологический подвариант, гипердиплоидность (56 хр), I острый период.

Лечение. Цель: полное выздоровление, максимальная эрадикация лейкоз­ного клона.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной ПХТ и лечение осложнений.

В настоящее время стало очевидно, что длительность индуцированной ре­миссии при ОЛЛ во многом обуславливается строгим соблюдением принци­пов этапного лечения заболевания: 1) адекватная терапия индукции; 2) ин­тенсификация-консолидация ремиссии, направленная на элиминацию резидуальных бластных клеток; 3) химио- и химиолучевая профилактика нейролейкоза; 4) противорецидивное (поддерживающее) лечение, предпола­гающее наличие в организме остаточных очагов лейкозной инфильтрации.

Для профилактики нейролейкоза традиционно используются эндолюм- бальное введение метотрексата и гамма-терапия на область головного моз­га (в дозе 12-18 Гр).

Концепция интенсификации-консолидации заключается в дальнейшей редукции популяции лейкозных клеток, достигнутой в период индукции ре­миссии. Для этого применяются либо препараты, с помощью которых была достигнута ремиссия, либо комбинация химиопрепаратов, не использован­ная в период индукции и способная довести до минимума развитие пере­крестной резистентности.

Цель поддерживающего лечения — максимальная редукция лейкемиче­ского клона. Наличие резидуальной (остаточной) лейкемии документирует­ся в некоторых случаях биопсийным материалом. Наиболее часто для под­держания ремиссии используются 6-меркаптопурин и метотрексат.

Большинство современных протоколов лечения ОЛЛ у детей (BFM, DFCI, POG, CCSG, LTKALL, Dutch ALL-VI и др.), применяемых в США, Германии, Ве­ликобритании и Голландии, используют интенсивную ПХТ с обязательным

включением профилактики нейролейкоза. Применение программного ле­чения позволило увеличить долгосрочную выживаемость до 70-80%. Высо­кую эффективность показали программы, разработанные немецкими авто­рами, — BFM (BFM-90, BFM-95, ALLIC-BFM-2002), которые получили широкое распространение в Европе и России.

Лечение рецидивов ОЛЛ проводится интенсивными программами XT с применением повышенных доз препаратов. В последние годы все больше внедряются аллоТКМ/ТПСК.

Немедикаментозное лечение. Лучевая терапия при инициальном пораже­нии ЦНС и для профилактики лейкозного поражения ЦНС у больных с Т-ОЛЛ и высоким риском развития рецидива.

Показания к консультации других специалистов: офтальмолог, ЛОР-врач (глазное дно, придаточные пазухи носа), при нейролейкозе — кон­сультация невропатолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение: наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничение фи­зических нагрузок, избегать прямых солнечных лучей), полноценное питание.

Прогноз. Неблагоприятным считается увеличение числа лейкоцитов (более 50 ? 10⁹/л) и бластоза в периферической крови. Имеются данные о вли­янии возраста на прогноз ОЛЛ у детей. Прогноз заболевания в возрасте до 1 года абсолютно неблагоприятен. Выживаемость больных старше 10 лет так­же меньше по сравнению с более младшей группой.

Придается значение для неблагоприятного исхода массе опухоли с пора­жением ЦНС и наличием других экстрамедуллярных очагов лейкозной ин­фильтрации.

Исследования по идентификации факторов прогноза ОЛЛ у детей по­казали, что при этом заболевании могут быть выделены прогностические или стадийные группы с помощью характеристик, значительно и неза­висимо влияющих на прогноз. Больные с хорошим прогнозом должны получать стандартную терапию со сведением до минимума риска вто­ричных эффектов. В более интенсивном лечении нуждаются больные с плохим прогнозом.

Большинство исследователей считают, что ранний ответ на терапию (по данным костного мозга — на 15-й день лечения) является благоприятным прогностическим признаком для длительной выживаемости больных.