ГЕНЕРАЛИЗОВАНА ПЛАЗМОЦИТОМА (МІЄЛОМНА ХВОРОБА)

Мієломна хвороба — одне з пухлинних захворювань В-клі- тинного походження.

Морфологічним субстратом пухлин є патологічний клон плазматичних (мієломних) клітин, що проліферують у кістко­вому мозку й секретують моноклональний парапротеїн.

Згідно із сучасною імунохімічною класифікацією виділяють 5 основних форм мієломної хвороби: G, A, D, E та Бенс- Джонса. До рідких форм відносять М-мієлому та несекретую- чу мієлому.

За клініко-анатомічною класифікацією розрізняють солі- тарну (кісткову та позакісткову) та генералізовану мієломну хворобу. Останню поділяють на такі форми: 1) множинно- пухлинна; 2) дифузно-вузлова; 3) дифузна.

Іноді ці форми є різними фазами розвитку хвороби.

Пухлини синтезують PIg, які виявляють у сироватці крові або сечі. Тип PIg не змінюється, а його кількість залежить від маси пухлини. Після проведення променевої та цитостатич- ної терапії вміст PIg зменшується.

Захворювання зустрічається досить часто (1/6 всіх випадків лейкозу). Найчастіше хворіють особи віком від 45 до 65 років. Чоловіки та жінки хворіють однаково часто.

Клініка. Можна прослідкувати 2 фази захворювання. Перша фаза відносно доброякісна. Вона характеризується со­матичною компенсацією, відсутністю або повільним прогре­суванням кістководеструктивного процесу, нормальними по­казниками крові, стабільно невисоким рівнем PIg. У 2-й фазі розвиваються деструкція кісток, метастази у внутрішні орга­ни, анемія, еритрокаріоцитоз, значний плазмобластоз.

Тривалий час хвороба може перебігати безсимптомно. Описано випадки безсимптомного 20-річного її перебігу. У разі прогресування мієломної хвороби з'являються симптоми, зумовлені ураженням кісток скелету, слабість. Зменшується маса тіла хворого. Приєднуються інфекції, розвивається пато­логія з боку нирок.

Мієломна хвороба характеризується різноманітними клі­нічними проявами та морфологічними змінами.

Кістковомозковий синдром. Спостерігається тенденція до вогнищевого пухлинного росту. Мієломні клітини, що пролі- ферують у кістковому мозку, руйнують кісткову тканину. Значні порушення білкового обміну та вимушена гіпокінезія прискорюють процеси деструкції та сповільнюють репаратив- ний остеосинтез. Остеопороз та остеоліз розвиваються пере­дусім у плоских кістках та хребті. Іноді пухлина виникає в проксимальних відділах трубчастих кісток. Ураження кісток проявляється класичною тріадою Калера: біль, пухлини, пе­реломи.

Рентгенологічні знахідки залежать від морфологічного варіанту плазмоцитоми. Наприклад, дифузне ураження кістко­вого мозку рентгенологічно виявити не можна. Специфічних рентгенологічних ознак, що дозволяють відрізнити мієломні ураження кісток від кісткових метастазів та первинних кіст­кових пухлин (еозинофільної гранульоми), не існує. Кістко­вий мозок гіперплазований за рахунок мієломних клітин. Та­ка ж специфічна картина спостерігаєтся в 90—95 % хворих. У деяких випадках взагалі не вдається отримати морфологічно­го підтвердження діагнозу.

У периферичній крові специфічних змін немає. У біль­шості випадків характерним і раннім симптомом захворюван­ня є збільшення IHOE, що зумовлено порушенням білкового обміну. Але при мієломі Бенс-Джонса та формах мієломної хвороби з низькою секрецією сироваткового PIg IHOE може бути нормальною.

У разі прогресування хвороби розвивається анемія. Кіль­кість лейкоцитів у межах норми, іноді спостерігається нейт- ропенія з відносним лімфоцитозом, в інших випадках — по­мірний нейтрофільоз із зсувом лейкоцитарної формули вліво та появою молодих форм гранулоцитарного ряду — мієлоци­тів, про мієлоцитів і навіть бластів. У ранній стадії хвороби іноді виявляють гіпертромбоцитоз і збільшення кількості ме­гакаріоцитів у кістковому мозку.

Вісцеральні ураження. Пухлинні плазмоклітинні інфільтра­ти можна виявити в усіх внутрішніх органах.

Ураження внутрішніх органів не проявляються клінічно, їх виявляють зазвичай лише на секції.

Синдром білкової патології характеризується збільшенням вмісту загального білка в крові, гіперглобулінемією, зниженням альбуміно-глобулінового коефіцієнту до 0,6-0,2. На електро- фореграмі PIg утворюють додаткову смугу (М-градієнт).

Парапротеїнемія найчастіше проявляється мієломною неф­ропатією (парапротеїнемічним нефрозом). Нефропатія займає одне з перших місць серед причин смерті хворих на мієломну хворобу. У хворих виявляють протеїнурію та циліндрурію, у сечі — білок Бенс-Джонса. Поступово розвивається ниркова недостатність, в основі якої лежить нефросклероз, зумовле­ний реабсорбцією білка Бенс-Джонса. Можливий розвиток внутрішньониркового нефрогідрозу, кальцинозу нирок, амі­лоїдозу строми, лейкемічної інфільтрації. Часто спостері­гається інфекція сечовидільних шляхів. При цьому немає класичних ознак нефротичного синдрому — набряків, гіпо- протеїнемії, гіперхолестеринемії та ін.

Гіперкальціємія. Зустрічається в 20—40 % хворих, частіше в термінальній стадії захворювання, особливо при азотемії. Її патогенетичний зв'язок з мієломним остеолізом підтверджує ефективність цитостатичної терапії, яка пригнічує пухлинну проліферацію. Рівень кальцію різко підвищується при виму­шеній гіпокінезії хворих.

Гіперкальціємія проявляється нудотою, блюванням, сон­ливістю, психотичними епізодами, сопорозним і навіть кома­тозним станом.

Синдром недостатності антитіл. Виникає при різкому зниженні рівня нормальних імуноглобулінів. Після імунізації хворих антитіла до введених антигенів майже не виробляють­ся. У разі прогресування захворювання нормальні імуногло- буліни можуть взагалі зникнути.

Геморагічний синдром зустрічається рідко як ускладнення цитостатичної терапії.

Периферична сенсорна нейропатія спостерігається в 5 % хво­рих. Виникають порушення тактильної та больової чутли­вості, парестезії. Розвиток синдрому не пов'язаний із здавлю­ванням, інфільтрацією або амілоїдозом нервових стволів.

Під час гістологічного дослідження виявляють дегенера­тивні зміни та демієлінізацію нервових волокон.

Діагностика та диференціальна діагностика. У більшості випадків діагноз мієломної хвороби встановити нескладно. Ураховують клінічні симптоми (деструктивні зміни кісток, патологічні переломи), дані цитологічних досліджень (виявлення PIg).

У кістковому мозку виявляють понад 15 % плазматичних клітин. Цитологічні ознаки злоякісних плазматичних клітин потребують подальшого вивчення. Виявлення моноклональ- них плазматичних клітин імунопероксидазним методом за до­помогою моноклональних антитіл може підтвердити діагноз мієломної хвороби.

Дослідження імунофенотипу свідчать про те, що частина лімфоцитів периферичної крові хворих на мієломну хворобу належить до патологічного клону.

Виявляють збільшення кількості В-клітин з поверхневими імуноглобулінами та IgCy. Експресія В-лімфоцитарних анти­генів (CD19, CD20, Ia) не змінена. Збільшена експресія анти­гену CD38, який є діагностичним маркером мієломної хворо­би. У хворих, в яких хвороба перебігає найбільш агресивно, лімфоцити експресують антиген CDlO (CALLA). Його поява свідчить про прогресування пухлинного процесу та виникнен­ня пухлинного клону клітин. Поліморфізм лімфоїдних еле­ментів свідчить про залучення до пухлинного процесу В-лімфо- цитів, що перебувають на різних стадіях диференціації — від ранніх В-попередників, що мають фенотип CD19+, до лімфо- плазмоцитів, які є СО38-позитивними.

При множинних осередкових формах, коли ураження кіст­кового мозку не виявлені й мієлограма залишається нормаль­ною, проводять повторні дослідження кісткового мозку, пун­кції та резекції уражених ділянок. Діагноз мієломної хвороби підтверджують такі показники:

значна парапротеїнемія (вміст PIg понад ЗО г/л) або вміст Plg менший за ЗО г/л, але спостерігається зменшення вмісту нормальних імуноглобулінів; протеїнурія Бенс-Джонса понад 50 мг/л.

Якщо плазматичні клітини не секретують PIg (вони зали­шаються в клітинах пухлини), рівень нормальних імуногло­булінів знижується дуже рідко.

Виявити PIg у клітинах можна лише методом імунофлюо- ресценції за допомогою моноспецифічних антисироваток (проти важких і легких ланцюгів імуноглобулінів).

Для визначення класів, підкласів і типів PIg, а також для дослідження нормальних імуноглобулінів використовують імуноелектрофорез та радіальну імунодифузію в агарі.

Залежно від кількості пухлинних клітин в організмі виділя­ють 3 стадії захворювання. Пухлинний процес може бути прихованим або активним. Розрізняють також локалізований та системний пухлинний процес.

Клінічні ознаки мієломної хвороби з'являються, коли маса пухлини досягає 1—2 кг. Швидкість продукції Plg (М-компо- нента) пропорційна мієломній клітинній масі.

У І стадії мієломної хвороби мієломна клітинна маса не перевищує 600 г/м², вміст гемоглобіну становить понад 105 г/л, кальцію —до 12 мг%, IgG-до 50 г/л, IgA-до 30 г/л. Кістки скелета, як правило, не уражені. Може бути остеопороз.

У II стадії захворювання мієломна клітинна маса становить 600—1200 г/м², вміст гемоглобіну — від 85 до 105 г/л, концен­трація PIg підвищується. Виявляють пошкодження кісток.

У III стадії мієломна клітинна маса перевищує 1200 г/м², вміст гемоглобіну менший за 85 г/л. Вміст кальцію в сиро­ватці крові перевищує 12 мг%. Концентрація PIg висока (IgG — понад 70 г/л, IgA — понад 50 г/л). У кістках виявляють більше ніж 3 вогнища лізису.

Лікування. Основним методом лікування мієломної хво­роби є хіміотерапія. Найбільший цитостатичний ефект дають алкілувальні препарати — сарколізин, його ізомер алкеран (мелфалан) та циклофосфан. Ці препарати рекомендується призначати разом із преднізолоном. Схеми монохіміотерапії при мієломній хворобі різні.

Алкеран призначають усередину по 10 мг щодня або через день (на курс — 250—350 мг), циклофосфан — по 400 мг внут­рішньовенно або внутрішньом'язово через день (на курс —

8—10 г). Застосовують преднізолон (по 20—30 мг на добу), анаболічні гормони (неробол, ретаболіл, анаполон та ін.). Преднізолон підвищує ефективність лікування цитостатика­ми, блокує остеоліз.

Курси монотерапії призначають через кожні 1,5—2 міс. Усього проводять 3—4 курси. При стабілізації процесу інтер­вали збільшують до 3—4 міс.

У разі резистентності до монохіміотерапії і швидкого про­гресування хвороби показана поліхіміотерапія. Її також про­водять у термінальній стадії хвороби.

Крім алкерану, циклофосфану та преднізолону, застосову­ють вінкристин у комбінації з адріабластином і нітрозосечови- ною (BCNU-кармустин, CCNU-ломустин), прокарбазин та ін.

Курси лікування повторюють регулярно, з інтервалами від 1 до 3 міс. Повної ремісії при мієломній хворобі майже не бу­ває. Постійне проведення підтримувальної терапії недоцільне.

Останнім часом хворим на мієломну хворобу призначають а-інтерферон. Однак навіть при застосуванні досить високих доз цього препарату (до 12 000 000 ОД/м²) часто виникали рециди­ви. Ремісії спостерігалися лише в 20 % хворих. Нині а-інтер- ферон (лаферон, інтрон-А) призначають для підтримання ремісії (по 2—3 МО/м²).

При нирковій недостатності, гіперкальціємії, синдромі під­вищеної в'язкості вводять до 3—4 л ізотонічного розчину нат­рію хлориду. Для посилення діурезу застосовують фуросемід (по 20—40 мг 3 рази на добу). Проводять плазмаферез. При­значають режим максимальної фізичної активності. При гіперкальціємії застосовують біфосфонати (аредіа, бондронат, бонефос).

При ускладненнях, зумовлених гіперурикемією, застосову­ють елурит (по 300—400 мг на добу). Рекомендується велика кількість лужного пиття.

Локальна променева терапія. Опромінюють окремі пухлинні вузли при загрозі виникнення патологічних переломів, силь­ному больовому синдромі. Разова доза опромінення складає 1,5—2 Гр, сумарна доза — до 30—40 Гр.

Критерії ефективності терапії:

1) зниження концентрації парапротеїну в сироватці крові більше ніж на 50 %;

2) зниження екскреції білка Бенс-Джонса більше ніж на 50 % (до 0,5 г на добу);

3) зменшення площі пухлини на 50 % і більше;

4) зменшення кількості вогнищ кісткових деструкцій на рентгенограмі.

Лікування ефективне, якщо вміст гемоглобіну перевищує 90 г/л, сироваткового альбуміну — ЗО г/л, а рівень кальцію в нормі.

Якщо хоча б один із зазначених вище показників реєструють протягом 2 міс і більше, то лікування вважають ефективним.

Прогноз. При мієломній хворобі повного виліковування не буває. Перебіг захворювання повільний, хронічний. Серед­ня тривалість життя хворих після встановлення діагнозу ста­новить 2—4 роки, рідше — 6—8 років і більше.