ЛІМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

Лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна, хвороба Пальтау- фа—Штернберга) — це злоякісне пухлинне захворювання лімфатичної системи.

Субстратом пухлини є поліморфноклітинна гранульома, яка утворена різноманітними клітинними елементами (лім- фоїдними клітинами різного ступеня зрілості, гістіоцитами, еозинофільними та нейтрофільними лейкоцитами, плазма­тичними клітинами, фібробластами).

Наявність ознак, характерних для пухлинного процесу, хро­нічного запалення та цілої низки імунологічних порушень свідчить про те, що розвиток захворювання зумовлений мор- фофункціональною неповноцінністю всієї лімфоїдної системи.

Захворюваність на лімфогранулематоз має два або три ві­кових піки. За даними одних авторів, перший пік спостері­гається у віці від 15 до 34 років, другий — понад 50 років. Інші виділяють ще один пік захворювання на лімфогранулематоз у віці 4—6 років.

Етіологія та патогенез остаточно не вивчені. Дані епі­деміологічних досліджень свідчать про те, що розвитку лім­фогранулематозу сприяють екзогенні та ендогенні фактори, зокрема генетична схильність, зниження імунологічної реак­тивності організму, гормональні впливи на лімфоїдну ткани­ну, тривала антигенна стимуляція або імуносупресія. Ризик виникнення лімфогранулематозу підвищується за наявності певних антигенів системи HLA, а також генетично обумовле­них первинних імунодефіцитних станів. До факторів ризику відносять тонзилектомію, апендектомію, раніше перенесені вірусні інфекції, у тому числі інфекційний мононуклеоз.

Інфікування вірусом Епстейна—Барр відбувається ще в ранньому дитячому віці. Титр антитіл до капсидного антиге­ну вірусу Епстейна—Барр у хворих на лімфогранулематоз дітей значно вищий, ніж у здорових.

Титр антитіл часто корелює з гістологічним варіантом хво­роби Ходжкіна. Цей показник має прогностичне значення. Припускають, що інфікування дітей великими дозами вірусу Епстейна—Барр, який має імунодепресивні властивості, відіграє важливу роль в етіопатогенезі лімфогранулематозу.

Але найбільш визнаною в наш час є теорія пухлинно­го генезу лімфогранулематозу. R. J. Lukes., J. W. Parker (1978) висловлюють сумнів щодо злоякісної природи цього захворю­вання.

Є. Ф. Лушников (1975, 1986) припускає, що лімфогрануле­матоз є поліетіологічним захворюванням. На клітинно-тканин­ному рівні його розвиток, можливо, зумовлюють попередній фоновий проліферативний процес та вторинні генетичні пору­шення або спадкові та набуті первинні порушення.

Пухлинна прогресія при лімфогранулематозі має певні особ­ливості. На відміну від неходжкінських злоякісних лімфом, лімфогранулематоз не є первинно-генералізованим процесом. Більшість авторів дотримується теорії про первинно-вогнищеве уніцентричне виникнення лімфогранулематозу. Спочатку вогнище ураження виникає в тимусзалежній паракортикальній зоні одного або кількох лімфатичних вузлів. Потім процес по­ширюється на інші групи лімфатичних вузлів з обох боків діаф­рагми, а також на печінку, селезінку, кістковий мозок. Гене­ралізація процесу відбувається лімфогенним шляхом. Однак можливий і гематогенний шлях, оскільки клітини Березовсько- го—Штернберга виявляють у периферичній крові. Припуска­ють, що метастазування з первинного вогнища в найближчі групи лімфатичних вузлів відбувається в проксимальному на­прямку, тобто від периферії до центру тіла.

Діагностика лімфогранулематозу ґрунтується на резуль­татах гістологічного дослідження. Обов'язковим є виявлення «діагностичних» клітин Березовського—Штернберга.

Типові клітини Березовського—Штернберга великі за роз­міром (діаметр від 25 до 80 мкм), містять 2 і більше округлих чи овальних ядра. Хроматин дуже ніжний, рівномірний. В ядрах виявляють досить великі ядерця.

Клітини Ходжкіна — це передстадія клітин Березовсько­го—Штернберга. Вони великі за розміром, одноядерні, майже не відрізняються від типових клітин Березовського—Штерн­берга. Клітини Ходжкіна самостійного діагностичного зна­чення не мають, оскільки зустрічаються й при інших пухлин­них захворюваннях.

У клітинах Березовського—Штернберга та Ходжкіна вияв­ляють високу активність кислої фосфатази, яка інгібувалася виннокислим калій-натрієм, а також помірну активність не­специфічної естерази, яка інгібувалася натрію фторидом. Схожість цих клітин у цитохімічному плані свідчить про їх гістогенетичний зв'язок.

Основними імунофенотиповими ознаками клітин Ходжкіна та Березовського—Штернберга є наявність антигену CD30, CD15, CD20—, позитивна реакція на лектин арахісу та PNA+, негативна реакція на лектин рицини.

За гістологічною класифікацією (Lukes, Butler, 1966) виді­ляють чотири гістологічних варіанти лімфогранулематозу: лімфо- гістіоцитарний (лімфоїдне переважання), нодулярний склероз, змішано-клітинний, ретикулярний (лімфоїдне виснаження).

Лімфогістіоцитарний варіант діагностують у ранній стадії захворювання. На фоні лімфоїдної гіперплазії (лімфоцитів, лімфобластів, імунобластів) виявляють гістіоцити, що розмі­щуються між лімфоцитами або невеликими групами по кілька клітин. Також визначаються одиничні багатоядерні клітини Березовського — Штернберга та клітини Ходжкіна. Але дуже часто виявити ці клітини не вдається. Крім того, виявляють одиничні нейтрофільні лейкоцити, еозинофіли та плазма­тичні клітини.

Нодулярный склероз, або склеронодулярний варіант, харак­теризується розвитком тяжів сполучної колагенової ткани­ни, що розділяє (фрагментує) пухлину на окремі вузлики. Лімфогранулематозні розростання всередині вузликів пред­ставлені клітинами Березовського — Штернберга, а також лімфоїдними елементами, гістіоцитами, нейтрофілами, еози­нофілами, плазматичними клітинами. Виявляють вогнища некрозу. Зустрічаються лакунарні клітини, які характерні тільки для цього гістологічного варіанту.

Зміїиано-клітинний варіант відрізняється значним клітин­ним поліморфізмом. Крім великої кількості клітин Березовсь­кого — Штернберга та клітин Ходжкіна, тут зустрічаються нейтрофільні та еозинофільні лейкоцити, лімфоцити, плазма­тичні клітини, гістіоцити та фібробласти. Визначаються знач­ні ділянки фіброзу та вогнища некрозу. При цьому варіанті захворювання спостерігається метастазування пухлини в па­ренхіматозні органи. Змішано-клітинний варіант лімфограну­лематозу виявляють у III клінічній стадії захворювання. Про­гноз хвороби несприятливий.

Ретикулярний варіант (лімфоїдне виснаження) включає два підтипи: дифузний фіброз та ретикулярний. Дифузний фіброз характеризується зникненням клітин лімфатичних вузлів, тоб­то клітин лімфоїдного ряду, на фоні розростання сполучної тканини. Клітини Березовського — Штернберга іноді визнача­ються в одному з вогнищ ураження, але іноді їх дуже важко виявити.

При ретикулярному підтипі на фоні значного зменшення кількості лімфоїдної тканини виявляють поліморфні клітини Березовського — Штернберга та клітини Ходжкіна, які нагаду­ють атипові ретикулярні клітини. Зустрічаються зони фіброзу та некрозу. Ретикулярний варіант є найбільш злоякісним. Він описаний Jackson і Parker (1947) як саркома Ходжкіна, від­повідає IV стадії захворювання.

Гістологічна класифікація відбиває логічну зміну фаз роз­витку лімфогранулематозу.

Встановлений зв'язок між гістологічним варіантом лімфо­гранулематозу, особливостями його клінічного перебігу та прогнозом хвороби. У дітей віком від 2 до 5 років дуже рідко зустрічається нодулярний склероз. У хлопчиків віком до 10 років частіше виявляють змішано-клітинний варіант лім­фогранулематозу.

З віком збільшується частота нодулярного склерозу, особ­ливо в дівчат віком від 11 до 15 років. Варіанти з лімфоїдним переважанням частіше зустрічаються в молодому віці, а з лімфоїдним виснаженням — у літньому.

За міжнародною класифікацією (Анн-Арбор, США, 1971) виділяють такі клінічні стадії лімфогранулематозу:

I стадія — ураження лімфатичних вузлів однієї ділянки або локальне ураження нелімфоїдних органа або тканини;

II стадія — ураження лімфатичних вузлів двох (або більше) ділянок з одного боку діафрагми або локальне ураження нелімфоїдного органа або тканини та одного (або більше) лімфатичних вузлів з одного боку діафраг­ми (НЕ);

III стадія — ураження лімфатичних вузлів з обох боків діафрагми, локаль­не залучення до процесу нелімфоїдного органа чи тканини (IIIE) і (або) се­лезінки (IIlS або IIISE);

IV стадія — дифузне ураження одного або кількох нелімфоїдних органів з ураженням лімфатичних вузлів або без нього.

Кожна стадія включає дві підстадії залежно від відсутності (А) або наявності (Б) одного або кількох симптомів інтокси­кації.

Загальні симптоми інтоксикації (гарячка, пітливість уночі, зменшення маси тіла на 10 % і більше протягом 6 міс, свербіж шкіри) у дітей зустрічаються рідше, ніж у дорослих.

Перебіг лімфогранулематозу може бути доброякісним уп­родовж багатьох років. Іноді захворювання перебігає підгост- ро, і хворий помирає через кілька місяців.

При визначенні прогнозу хвороби враховують стать і вік хворого (у дітей та осіб літнього віку прогноз гірший), а також стадію, гістологічний варіант, наявність загальних симптомів інтоксикації, розміри пухлини та гематологічний статус.

За наявності інтоксикації прогноз несприятливий. Через один або кілька років настає летальний кінець.

За наявності великих пухлинних мас у середостінні, а та­кож при ураженні лімфатичних вузлів кореня легень прогноз погіршується.

Останніми роками були визначені такі «біологічні» показ­ники активності процесу: 1) ШОЕ понад ЗО мм/год; 2) рівень фібриногену понад 5 г/л; 3) рівень а-глобуліну понад 10 г/л; 4) рівень гаптоглобіну понад 1,5 мг%; 5) церулоплазмін понад 0,4 од. екстинкції.

Якщо виявлено хоча б 2 з 5 цих показників, то конста­тується біологічна активність процесу.

Негативно впливають на перебіг лімфогранулематозу вагітність, підвищена інсоляція, фізіотерапевтичні процедури та ін.

Клініка. Клінічні симптоми лімфогранулематозу різно­манітні. Вони обумовлені локалізацією пухлини та стадією про­цесу. Як правило, захворювання розвивається поступово. Пер­ший його прояв — збільшення окремої групи лімфатичних вуз­лів або одного вузла. У 60—80 % випадків процес починається в шийно-надключичних лімфатичних вузлах, частіше справа.

Лімфатичні вузли спочатку рухливі, щільноеластичні, не спаяні зі шкірою, іноді болючі. Поступово вони збільшують­ся й утворюють конгломерати.

У 20 % випадків лімфогранулематоз починається зі збіль­шення лімфатичних вузлів середостіння. Клінічних симптомів захворювання може не бути. Коли пухлина збільшується, ви­никають кашель, задишка, симптоми здавлювання верхньої порожнистої вени. Може бути біль за грудниною. Ураження середостіння найбільш характерне для нодулярного склерозу. Як правило, захворювання діагностують пізно і його прогноз несприятливий.

У 5—10 % випадків лімфогранулематоз починається гостро. З'являються гарячка, пітливість уночі. Хворий швидко худне. Не­значне збільшення лімфатичних вузлів виявляють пізніше. Захво­рювання супроводжується ранньою лейкопенією та анемією.

У період розгорнутої клінічної картини захворювання мож­ливе ураження всіх лімфоїдних органів і взагалі всіх органів та систем. Так, селезінка уражується в 25—30 % хворих (у І— II стадіях).

Ураження вальдейєрова кільця, мигдаликів та лімфоідної тканини глотки при лімфогранулематозі буває дуже рідко.

Можливе ураження легень унаслідок інфільтративного рос­ту пухлини. При цьому фізикальні симптоми не визначають­ся. Клітини Березовського—Штернберга в мокротинні вияв­ляють дуже рідко. Значно частіше можна виявити накопичен­ня рідини в плевральній порожнині. У цій рідині визначають лімфоїдні та ретикулярні клітини, клітини Березовського— Штернберга.

Пухлина лімфатичних вузлів середостіння може пророста­ти в перикард, міокард, стравохід, трахею.

Кісткова система уражується так само часто, як і легені: у дітей — у 3—15 % випадків, у дорослих — у 15—20 % випадків, а за даними аутопсії — у 41—56 % випадків. Частіше уражу­ються хребці, рідше — груднина, кістки таза та ребра, дуже рідко — трубчасті кістки.

Первинне ізольоване ураження печінки зустрічається вкрай рідко. Специфічне ураження печінки виявляють пізно, більш ніж у половини хворих — у дисемінованій стадії. Ха­рактер ураження різноманітний — від дрібних гранульом, які виявляють під час мікроскопічного дослідження, до великих інфільтратів. Біохімічні дослідження функції печінки ма­лоінформативні. Розвиток жовтяниці погіршує прогноз захво­рювання. Жовтяниця може бути зумовлена деструкцією гепа- тоцитів унаслідок специфічного ураження або розростання лімфатичних вузлів у ділянці воріт печінки, що призводить до закупорки жовчних проток. У термінальній стадії лімфограну­лематоз інколи ускладнюється гемолітичним синдромом. Мо­же розвиватися печінкова недостатність.

Ураження травного каналу зустрічається дуже рідко. Процес розвивається в підслизовому шарі шлунка, тонкої кишки. Як правило, цей процес вторинний. Первинні лімфоми травного каналу більш характерні для злоякісних неходжкінських лімфом.

Первинний лімфогранулематоз шкіри розвивається дуже рідко. Вузлики на шкірі можуть бути різного розміру, локалі­зуються глибоко в дермі, мають досить щільну консистенцію. Вони темно-червоного кольору. Шкіра навколо вузликів піг­ментована. У гістологічних препаратах виявляють клітини Бе­резовського—Штернберга. Найчастіше уражується шкіра кін­цівок та спини. Але частіше спостерігаються неспецифічні шкірні зміни у вигляді папульозних чи пустульозних висипок, гіперпігментації, дерматиту і навіть екземи. Спостерігається свербіж шкіри.

Цей симптом зустрічається в 25—35 % хворих. Свербіж бу­ває в ділянці збільшених лімфатичних вузлів або в усьому тілі. У хворих випадає волосся.

Схуднення спостерігається в період загострення процесу і в термінальній стадії захворювання.

У периферичній крові в багатьох хворих виявляють помірний лейкоцитоз, у лейкограмі — нейтрофільоз із палич- коядерним зсувом. Інколи спостерігається еозинофілія. У разі прогресування процесу виникає лімфоцитопенія. У 10—15 % хворих збільшується кількість тромбоцитів. Панцитопенія з геморагічними ускладненнями нерідко з'являється в пізніх стадіях хвороби, але частіше розвивається під час проведення інтенсивної променевої терапії та хіміотерапії. Збільшення ШОЕ — неспецифічний симптом, асоціюється зі збільшен­ням а₂"^гл°буліну (за рахунок церулоплазміну і гаптоглобіну, а також фібриногену).

Мієлограма, як правило, не змінюється. Але інколи спо­стерігаються мієлоїдна та мегакаріоцитарна гіперплазія, по­мірний моноцитоз і еозинофілія. При ураженні кісткового мозку в трепанатах клубової кістки можна виявити пухлинні клітини Березовського — Штернберга.

Проводять рентгенологічне дослідження органів грудної клітки та томографію середостіння, ультразвукове досліджен­ня печінки та селезінки, зачеревних та мезентеріальних лімфа­тичних вузлів, комп'ютерну томографію, ендоскопію шлунка, дванадцятипалої кишки; пряму нижню рентгеноконтрастну лімфографію (якщо планується опромінення позаочеревинних лімфатичних колекторів), діагностичну лапаротомію зі сплен- ектомією. Діагностична лапаротомія зі спленектомією показа­на хворим з верифікованим діагнозом після проведення поліхіміотерапії.

Диференціальну діагностику проводять із захворюваннями, які супроводжуються збільшенням лімфатичних вузлів, — не- ходжкінськими злоякісними лімфомами, метастазами раку в лімфатичні вузли, туберкульозом лімфатичних вузлів та ін.

Морфологічний діагноз лімфогранулематозу вважають оста­точним, якщо його підтвердили три незалежні патогістологи.

Лікування. При виборі тактики лікування враховують прогностичні фактори. До несприятливих прогностичних фак­торів відносять ШОЕ понад 50 мм/год, вік хворого понад 40 років, наявність масивних (понад 5 см у діаметрі) конгломе­ратів лімфатичних вузлів, значне розширення тіні середостіння на рентгенограмі (більше ніж на 1/3 діаметра грудної порожни­ни), одночасне ураження лімфатичних вузлів більше ніж трьох зон та гістологічні варіанти захворювання, що супроводжують­ся лімфоїдним виснаженням.

За наявності одного (чи більше) із зазначених вище фак­торів прогноз несприятливий. У І стадії захворювання про­гноз сприятливий.

У лікуванні лімфогранулематозу виділяють 2 етапи: індук­цію ремісії, що передбачає максимальне знищення (еради- кацію) пухлинних клітин, і консолідуючу терапію.

Лікування лімфогранулематозу включає променеву терапію і хіміотерапію.

Після проведення адекватної індукційної терапії повна ремісія настає у 80—90 % пацієнтів.

У І і II стадіях лімфогранулематозу застосовують промене­ву терапію за радикальною програмою. Хворим віком понад 60 років радикальна променева терапія не рекомендується. їм показане локальне опромінення вогнищ ураження в дозах 40—45 Гр. У IV стадії захворювання застосовують паліативну локальну променеву терапію.

Універсальним методом лікування є поліхіміотерапія. Ефективне комбіноване лікування (поєднання поліхіміоте­рапії з променевою терапією). Застосування сучасних схем поліхіміотерапії дозволяє досягти ремісії в 70—96 % хворих з III-IV стадіями лімфогранулематозу.

У1—II (IE-IIE) стадіях лімфогранулематозу та в разі спри­ятливого прогнозу нині застосовують таку схему комбінованої терапії: 1) 2 курси поліхіміотерапії за будь-якою схемою 1-ї лінії; 2) опромінення вогнищ ураження в дозі не більше ніж 40 Гр; 3) 2 курси поліхіміотерапії за тією самою схемою.

У Il стадії захворювання та за несприятливого прогнозу призначають:

1) 3 курси поліхіміотерапії за будь-якою схемою 1-ї лінії;

2) опромінення вогнищ ураження в дозі 40 Гр;

3) 3 курси поліхіміотерапії (консолідація).

У III-IV стадіях лімфогранулематозу методом вибору є курсова поліхіміотерапія. Кількість курсів — від 6 до 12.

Незважаючи на інтенсивну терапію, майже в 40 % хворих спостерігаються рецидиви захворювання. При рецидивах, які виникли через 2 роки після повної ремісії, використовують ті ж схеми, що й при індукції першої ремісії. При ранніх реци­дивах і резистентних до лікування формах захворювання ре­комендують додаткове опромінення вогнищ ураження в дозі 40—45 Гр, а також поліхіміотерапію за схемами 2-ї лінії.

У наш час при первинно-резистентних формах лімфогра­нулематозу застосовують поліхіміотерапію та трансплантацію кісткового мозку, а також колонієстимулювальні гранулоци- тарно-макрофагальні фактори, лейкомакс, нейпоген.

Прогноз. Завдяки впровадженню сучасних методів терапії прогноз при лімфогранулематозі став більш сприятливим.