Аналоги аминокислот

Антибактериальный лекарственный препарат циклосерин (5.11) представляет собой структурный аналог D-аланина (5.12); биохимические основы его действия изложены в разд. 5.3. Цик­лосерин препятствует образованию D-аланина и его конденса­ции в О-аланил-О-аланин, в отсутствие которого прекращается синтез пентапептида, являющегося основой новых клеточных стенок [Strominger, Ito, Threnn, 1960].

Антибиотик азасерин (9.49) — это серин, ацилированный диазоуксусной кислотой; он является структурным аналогом глутамина (9.49) и конкурирует с ним в синтезе пуринов (разд. 9.7.2) [Buchanan, 1957]. Азасерин применяют в химиоте­рапии рака в качестве агента, осуществляющего последователь­ное блокирование (разд. 9.6).

Антиметаболиты пептидов. Проблема, связанная с попытка­ми создания новых полипептидных лекарственных препаратов, заключается в их быстром расщеплении в желудочно-кишечном тракте и (даже если этого можно избежать заменой некоторых L-аминокислот D-энантиомерами) плохой всасываемости из же­лудка и кишечника. Преодолеть эти трудности удается заменой пептидной связи менее легко расщепляющимися полярными связями, обычно эфирной, или кетонной или даже неполярными звеньями, например циклогексановым кольцом. Такие продукты получили название «пептоидов» [Farms, Ariens, 1982].

Полагают, что вещество Р — ундекапептид, содержащийся в ЦНС, — служит нейромодулятором для устранения, а в более высоких дозах — для передачи болевых ощущений.

Эффективные аналоги (агонисты и антагонисты) природных опиоидных олигопептидов (энкефалинов) см. разд. 12.8.

Пентапептид пентагастрин заменил природный гастрин (геп­тадекапептид) в качестве диагностического средства, стимули­рующего желудочную секрецию. Пентагастрин представляет собой t-Boc-^-Ala-Trp-Met-Asp-Phe-NH2. Этот лекарственный пре­парат можно применять интраназально.

Ингибиторы ангиотензинтрансформирующего фермента, из­вестного также как пептидилдипептидаза (ПДП), долгое время считались возможными источниками антигипертензивных лекар­ственных средств. По-видимому, существуют два механизма, ле­жащих в основе повышения давления крови этим ферментом. Во-первых, он удаляет концевой дипептид из ангиотензина I, в результате чего образуется октапептид ангиотензин II, вызы­вающий сильное сужение сосудов. Во-вторых, он дезактивирует брадикинин (нонапептид, находящийся в крови и обладающий сосудорасширяющим действием), отщепляя от него два ди­пептида.

Получаемый из яда змей батроп или терпротид (нонапеп­тид— pyroClu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) является инги­битором ПДП. Установлено, что концевой остаток пролина пре­пятствует гидролизу пептида при действии фермента. Тем не менее терпротид оказался неэффективным при пероральном введении, так как пептидазы кишечника человека действуют менее избирательно. Поэтому было предпринято исследование пептоидов, включающих, например, сукциниламинокислоты, эк­вивалентные по длине дипептидному фрагменту. Каптоприл (9.50) был первым из этих соединений, нашедшим применение в клинике. Это сильно действующее средство для снижения по­вышенного давления крови имеет высокий терапевтический ин­декс и эффективно при пероральном введении [Ondetti, Rubin, Cushman, 1977; Ondetti, Cushman, 1981]. Эти исследования по­казали, что для проявления активности необходимы концевой пирролидиновый цикл, свободная карбоксильная группа (или ее изостера), еще одна карбонильная группа, меркапто- или фос­

форильная группа для образования хелата с атомом цинка в ферменте, а также S,S-конфигурация молекулы (определение обозначения S дано в разд. 12.1).

В аналогичной работе был получен эналаприл [И-(3-фенил- пропил-1-этоксикарбонил)-L-аланин-Ь-пролин] и изучено его действие при гипертонии. Видимо, основные физиологические эффекты этих дипептидов связаны с их способностью непосред­ственно конкурировать с ангиотензином II [Unger, Ganten, Lang, 1983].

Каптоприл

(9.50)