Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности

Помимо влияния препаратов на организм матери и плода, следует учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику препаратов (всасывание, распределение и выведение), что сопряжено с изменением их эффектов.

Большинство препаратов проникают через плаценту путём пассивной диффузии и/или активного транспорта. Эффективность проникновения зависит от молекулярной массы ЛС, его жирорастворимости, степени ионизации и связывания с белком, концентрации в плазме, а также от толщины плаценты и скорости кровотока в ней. Истончение плаценты, увеличение количества ворсин и площади обмена возрастает при увеличении срока беременности, что приводит к увеличению трансплацентарной диффузионной способности, в результате чего повышается способность проникновения лекарств через плаценту в кровоток плода и амниотическую жидкость. Физиологические изменения, приводящие к изменению концентрации лекарственных препаратов в крови у беременных, следующие [12, 136J:

• увеличение внутрисосудистого объема;

• снижение уровня белков плазмы крови, что приводит к снижению связи препарата с белками крови и увеличению клиренса препарата;

• снижение двигательной активности желудочно-кишечного тракта, что сопровождается задержкой всасывания лекарств при приеме их внутрь;

• увеличение скорости клубочковой фильтрации;

• ускорение разрушения препаратов в печени.

Фармакокинетика ЛС может претерпевать при беременности определенные изменения [12, 18, 163]:

Абсорбция.

Увеличение объёма жидкости в организме. Гемодинамические изменения обусловлены приростом при беременности объема плазмы (на 30-40%), внеклеточной жидкости (на 5-8 л) и повышением числа эритроцитов на 18-20%. Такое значительное увеличение объема жидкости в организме матери может приводить к снижению концентрации и изменению в распределении ЛС.

Связывание ЛС с белками. Лекарственный препарат, попавший в систему кровообращения, может связываться с белками плазмы, прежде всего с альбуминами. Свободная, не связанная с белками фракция, распределяется

между тканями, клетками и межклеточной жидкостью, проникает через плаценту. Увеличение объёма плазмы и относительное снижение концентрации белков плазмы приводит к уменьшению связывающей способности альбуминов и увеличению несвязанного ЛС, что сопровождается повышением общей концентрации препарата в крови, ускорением его распределения и выведения.

Печёночный клиренс. Процесс элиминации ЛС из организма включает в себя его нейтрализацию (метаболизм) и собственно экскрецию. Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм. Во время беременности ферментные системы, участвующие в процессе мстаболизации несколько угнетены.

В развивающихся эмбриональных и плодных тканях имеет место неполная метаболизация ЛС, особенно на ранних стадиях эмбриогенеза, мстаболизации их в промежуточные токсичные продукты. Еще большую опасность представляют гидрофильные метаболиты, которые накапливаются в тканях плода, поскольку обратно в материнский организм через плаценту они проникают плохо. Вследствие особенностей гемодинамики плода часть ЛС, прошедших через плаценту, достигают сердца и мозга плода, минуя его печень; кроме того, высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера из-за неполного его развития способствует значительному повышению концентрации ЛС в головном мозге и создает реальную угрозу его повреждения. ЛС, попадающие в амниотическую жидкость моїут быть проглочены плодом, реабсорбированы в кишечнике, что удлиняет время воздействия на него и повышает риск токсического действия. Хотя эффективность метаболизма и механизмов экскреции у плода возрастают по мере развития беременности, активность этих процессов крайне низка, поэтому опасность потенциального повреждения плода сохраняется в течение всего периода беременности.

Почечный клиренс. Основной путь выведения' JIG - почечная экскреция. Увеличение почечного кровотока на 50-100%, а скорости клубочковой фильтрации до 150% приводит к ускоренной элиминации ЛС, полностью выводящихся из организма через, почки. Например, клиренс ампициллина повышается более чем на 100% при беременности, что может потребовать коррекции режима дозирования препарата. Величина pH мочи- имеет тенденцию к увеличению свыше 7,0, в итоге изменяется степень реабсорбции лекарственных веществ в канальцах. По мере увеличения срока беременности увеличивается и функция почек плода, в связи с чем, продукты метаболизма накапливаются в амниотической жидкости, что повышает вероятность возникновения неблагоприятных эффектов у плода.

С учётом вышеописанных особенностей важно помнить о необходимости в ряде случаев корректировать дозу ЛС, назначаемого беременной, но особенно тщательно нужно контролировать схему назначения препарата (кратность, связь с приёмом пищи), которая может повлиять на его фармакокинетику.

1.4.