Источники информации о безопасности лекарственных средств при беременности

Развитие в области клинической фармакологии при .беременности^-: происходит достаточно медленными темпами вследствие того, что беременные женщины потенциально- исключены из клинических исследований, проводящихся до регистрации препарата (I- - III фаза) по- этическим соображениям, и основной объём информации о безопасности ЛС собирается только после выхода его на фармацевтический рынок.

Ориентировочные данные о безопасности ЛС при беременности позволяют получить доклинические исследования in vitro и на животных (in vivo), однако перенос этих данных на человеческую популяцию весьма затруднителен и ограничен.

Обычно тератогенные свойства ЛС и связь между воздействием ЛС и исходом беременности обнаруживаются в ходе эпидемиологических исследований, и чаще исследований типа «случай-контроль». В таких исследованиях сравнивается группа, где имелись случаи врождённых аномалий или других неблагоприятных эффектов на плод («случай») с группой, в которой данного эффекта не было («контроль»), а затем анализируются возможные причины, в том числе и лскрсгвенная терапия. Одной из самых крупных проірамм по мониторинг)' тератогенных эффектов, построенной по типу исследования «случай-контроль», является Венгерская программа по контролю врождённых аномалий (HCCSCA), которая функционируете 1980 г. и содержит информацию о назначении ЛС десяткам тысяч беременных, дети которых родились без ВПР и с ними.

В последнее время с развитием международных информационных тератологических служб новым источником информации стали наиболее информативные проспективные когортные исследования, когда прослеживается беременность с последующим анализом влияния на плод у женщин, принимавших, обычно в I триместре, определённое ЛС.

В Канаде реализуется крупная программа The Motherisk Program, где фиксируются случаи назначения ЛС беременным с последующим анализом

влияния на плод. Другими подобными программами, функционирующими в США, являются Rcprotox и TERIS.

Частным случаем когортных исследований являются государственные программы, требующие значительных финансовых расходов и позволяющие документировать все случаи лекарственных назначений и самостоятельного приёма ЛС у беременных в масштабах страны. В последующем появляется возможноегь сопоставлять приём ЛС во время беременности и факты рождения детей с ВПР.

Большинство исследований тератогенного риска ограничены в размерах, поэтому в последнее время всё больше проводится мета-анализ исследований подобного дизайна [106].

Классификации риска неблагоприятного воздействия на плод. Существуют несколько крупных систем классификаций риска ЛС при беременности: разработанные Управлением США по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA), Австралийским Комитетом по оценке ЛС (ADEC), Шведским Каталогом утверждённых ЛС (FASS). Многие страны (Канада, Голландия, Швейцария, Германия) используют собственные системы классификации, однако все они имеют подобный принцип оценки риска ЛС, от категории А (безопасные) до D или X (противопоказанные виду доказанной тератогенности)[132, 141].

Для того, чтобы лекарственному препарату была присвоена категория А, требуется наличие большого количества рандомизированных контролируемых исследований, доказывающих абсолютную его безопасность применения при беременности. Однако, проведение таких исследований у беременных практически невозможно, вследствие чего большинству зарегистрированных в США ЛС присвоена категория риска С.

Шведская классификации несколько отличаются от классификации, используемой в США, особенно в отношении более детального анализа категории В. Кроме того в американской классификации учтён только фактор риска, но не доза препарата. Зачастую с появлением новых клинических данных, доказывающих относительную безопасность препарата, категория риска его в классификации долгое время не изменяется. Всё это представляет значительные неудобства для профессионалов и других пользователей этих классификационных систем, ограничивает их клиническое значение [44, 57J.

В настоящее время в отечественном Государственном реестре лекарственных средств в описаниях препаратов приведены категории риска, разработанные FDA; тем нс менее подобные классификации не получили практического применения в повседневной клинической практике.

В исследовании мы использовали классификацию FDA ввиду се широкого применения во всем мире [61, 132]:

А В результате адекватных строї» контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в 1 триместре беременности, а также в последующих тримес трах.

В Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин, не проводилось, ЛС принимались ограниченным количеством женщин без каких-либо доказательств их влияния на частоту врождённых аномалий или повреждающего действия на плод; изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод.

С Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось, имеются подозрения, что они могут вызвать обратимое повреждающее воздействие на плод, обусловленное фармакологическими свойствами, но не вызывающее развития врождённых аномалий; однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

D Имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

X Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.

1.5.