1.2. Неблагоприятное воздействие лекарственной терапии на плод
Среди особенностей, связанных с применением ЛС у беременных, наиболее значимой является наличие потенциального риска неблагоприятного воздействия препарата на плод и новорождённого.
До начала XX века большинство врачей были убеждены, что маточно- плацентарный барьер защищает плод от вредных внешних воздействий и обеспечивает безопасное его развитие. Беременных лечили и не думали о плоде, полагая, что ему повредить нельзя - природа позаботится о его безопасности [109]. Использование ЛС при беременности стало предметом пристального внимания с момента появления в 1961 г. сообщений о тератогенных эффектах талидомида, который широко применялся на протяжении 5 лет в ряде стран Европы и Америки у беременных как седативный анксиолитик, а в результате у каждого 5-го новорождённого была отмечена тяжёлая патология развития конечностей, глухота, мышечные параличи, аномалии развития почек и сердца [38, 106, 109, 120]. Синтетический эстроген диэтилстильбэстрол (ДЭС) использовался до 1971 г. в США и Европе для профилактики выкидыша, однако был признан неэффективным и небезопасным, т.к. у девочек-подростков, матерям которых во время беременности назначался ДЭС, обнаруживался рак влагалища и аномалии развития репродуктивных органов. Трагедии с талидомидом и ДЭС акцентируют трудности оценки неблагоприятных эффектов использования
лекарств во время беременности, ведь в исследованиях на животных не было выявлено тератогенных свойств талидомида, а неблагоприятное действие ДЭС проявилось только после пубертатного периода [38,100, 109, 147J.
Печальный опыт применения талидомида показал, что важно маркировать тератогенные ЛС, предупреждать о возможных неблагоприятных воздействиях на плод, использовании эффективных мер контрацепции до начала и в период лечения. В начале 80-х годов прошлого века на фармацевтическом рынке появился изотретиноин для лечения акне и хронических дерматозов, строго противопоказанный при беременности, однако инструкция о препарате содержала недостаточно полную информацию о тератогенном риске и мерах предупреждения.
В результате у некоторых матерей, использовавших это ЛС до зачатия (ретиноиды имеют длительный период полувыведения - до 2-х лет) или в ранние сроки беременности, родились дети с ретиноидной эмбриопатией (тяжёлые дефекты ЦНС, сердечнососудистой системы, тимуса, черепно-лицевые аномалии и др.) (148, 152].После «талидомидоной катастрофы» многие врачи перестали назначать ЛС беременным. Прошло более 40 лет, но этот страх окончательно не прошёл и поддерживается отсутствием чётких представлений о влиянии лекарств на организм плода и новорождённого [166].
По данным Европейского регистра врождённых пороков развития, частота больших врождённых аномалий составляет около 2 - 3% (1:40 живых новорождённых), малых - 9% [152]. В целом, по данным ВОЗ, частота ВПР среди новорождённых не превышает 4 - 6%. Считается, что 25% пороков развития обусловлено генетическими или хромосомными аномалиями, 10% - воздействием факторов окружающей среды, включая ЛС, и в 65% случаев этиология неизвестна. Доля аномалий, вызванных ЛС, по данным разных авторов, составляет около 5% [61, 106, 152].
Ввиду активного деления клеток и процессов дифференцировки плод в большей степени, чем организм взрослого человека или ребёнка, подвержен
неблагоприятному воздействию окружающей среды, в т.ч. и лекарств. Различают следующие виды повреждений плода [61, 147]:
1) тератогенный эффект (от rpen.teratos уродство), возникающий при условии,
если ЛС индуцирует структурные или функциональные аномалии развития плода;
2) эмбрио и 3)фетотоксический эффекты, проявляющиеся в тех случаях, если
ЛС вызывает морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем эмбриона или плода.
Если препарат оказывает токсическое действие на ранней стадии развития, то оно будет наиболее грозным по последствиям для будущего ребенка. Ранее считалось, что плод, по крайней мере, в течение 3 недель беременности, относительно нечувствителен к эмбриотоксическим влияниям. Однако позже в клиническую практику были внедрены лекарственные препараты, которые обладают наиболее выраженным тератогенным эффектом именно в этот период - дактиномицин, циклофосфамид, эстрогены.
Поэтому в настоящее время выделяют следующие критические периоды в жизни эмбриона и плода, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию лекарств [12, 106. 122, 152, 166]:1) преэмбриональная фаза, которая продолжается до 17-го дня после зачатия, в этот период ЛС оказывают максимальное токсическое действие на зародыш. В данный промежуток времени работает принцип «все или ничего», т.е. происходит либо гибель зародыша, либо замещение повреждённых клеток (недифференцированных бластоцистов) оставшимися и его дальнейшее нормальное развитие; т.о. если беременность продолжается несмотря на токсическое действие ЛС, то риск аномалий развития плода не превышает таковой в общей популяции;
2) стадия эмбриогенеза, с 3 по 12 неделю, когда формируются основные органы и системы, воздействие ЛС в этот период вызывает тератогенный эффект, а тип порока зависит от срока гестации, вида ЛС и степени его
тератогенности. После окончания формирования какого-либо органа или системы больших анатомических дефектов в их развитии не отмечается. Так, невозможно развитие дефекта межжелудочковой перегородки после того, как перегородка сформирована, а формирование пороков развития нервной трубки (например, spina bifida или анэнцефалия) под влиянием тератогенов происходит до 22 - 28-го дня после оплодотворения (до момента закрытия нервной трубки). Важно помнить, что тератогены с длительным периодом полувыведения могут оставаться в организме в период органогенеза (например, ретиноиды) даже если курс лечения завершён до зачатия;
3) фетальный период: с 13-й недели до рождения ребенка. В этот период роста структурные дефекты, как правило, не возникают, однако сохраняется опасность задержки роста плода, нарушения постнатальных функций и различные поведенческие аномалии. Во время фетального периода необходимо различать два вида воздействий:
• непосредственные воздействия и побочные эффекты на организм плода,
• косвенные воздействия на плод, главным образом, посредством изменений в материнско-плацентарном взаимодействии.
Действие препарата на плод связано с функциональной зрелостью органа-мишени последнего. Чем больший срок жизни у плода, тем больше реакции, вызываемые ЛС, соответствуют таковым у взрослых;4) пренатальный период непосредственно предшествующий родам. ЛС, назначенные роженице, могут изменить течение родов и снизить адаптивные возможности новорожденного. Сразу после рождения на печень новорожденного падает очень большая нагрузка, поскольку он лишается детоксицирующего действия плаценты, а собственные ферментативные возможности печени еще весьма ограничены. Следовательно, препараты, назначенные беременной в последние дни перед родами, непосредственно во время родов, оказывают длительное действие на новорожденного. Например, время полувыведения теофиллина из организма взрослого
составляет 6 - 8 ч, в то время как у ребенка 1-го месяца жизни он может увеличиваться в 2,5 - 3 раза.
Однако даже известные тератогены не всегда вызывают врождённые аномалии у человека, а для проявления тератогенных свойств необходимо сочетание многих условий. Для большинства тератогенных ЛС >90% беременностей, подвергшихся их воздействию в течении I триместра, заканчиваются нормально [147, 166]. Механизмы лекарственно-
индуцированной тератогенности остаются до конца неясными, но известны некоторые основные принципы теретогенеза, которые помогут назначить ЛС беременным, или оценить риск для плода, когда лекарственная терапия уже состоялась [122]:
• время воздействия - тератогены могут вызывать неблагоприятные воздействия на любом сроке беременности, однако именно в первые 3 месяца индуцируются структурные аномалии развития;
• различная чувствительность - возможно, ЛС, абсолютно безопасное для матери, может вызвать серьёзные повреждения у эмбриона или плода;
• генетические особенности - тератогенный риск может различаться у людей, например, как результат генетической вариации в метаболизме ЛС;
• дозо-зависимый эффект - даже небольшое повышение дозы ЛС может значительно увеличить его фетотоксичность, важно учитывать возможность синергичного воздействия ЛС, и способность к кумуляции в организме;
• состояние матери - определённую роль играют инфекции, заболеваемость, возраст матери, состояние питания и витаминная насыщенность;
• тератогенез у человека - иногда вследствие фармакокинетических и метаболических различий между животными и человеком ЛС могут ошибочно подозреваться в тератогенности у людей (например, аспирин), однако, все ЛС с доказанной терстогенностью у человека вызывали подобные тератогенные эффекты у животных, за исключением мизопростола, который вызывает у человека паралич 6 и 7 черепных нервов.
Тератогенные ЛС, назначаемые беременной женщине прямо или опосредованно вызывают структурные или функциональные аномалии у плода или ребёнка после рождения, которые могут не проявиться до определённого периода времени.
К индуцировнным тератогенами эффектам относятся [122]:• хромосомные аномалии;
• нарушение имплантации плодного яйца;
• резорбция или выкидыш на стадии раннего эмбриогенеза;
• структурные аномалии;
• задержка внутриутробного рос та;
• гибель плода;
• функциональные нарушения у новорождённого, например, глухота;
• поведенческие аномалии;
• задержка умственного развития.
В настоящее время существует около 40 ЛС или групп ЛС с доказанным тератогенным или токсическим действием у человека. Некоторые их них абсолютно противопоказаны при беременности: антиконвульсанты
(карбамазепии, фенитоин, вальпроат натрия), цитотоксические ЛС (бусульфан, циклофосфамид, метотрексат), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторы аигиотензиновых АТ| - рецепторов (валсартан, лозартан), статины (ловастатин), антитиреоидные ЛС (пропилтиоурацил, метимазол), антихолинергические ЛС, психоактивные ЛС (барбитураты, опиоиды, бензодиазепины), прогестины, андрогены (даназол), варфарин, гипогликемические ЛС, мизопростол, литий, аналоги витамина А - ретиноиды (изотретинон, ацитретин, этретинат), тетрациклин [61, 151, 152]. Многие другие ЛС считаются относительно тератогенными ввиду недостаточных доказательств их тератогенных свойств: мебендазол, атенолол,
ципрофлоксацин, флуконазол, кортикостероиды и др. Некоторые ЛС, ранее подозревавшиеся в наличии тератогенных свойств, признаны в последнее время относительно безопасными для беременных, что связано с проведением более
крупномасштабных и контролируемых исследований, чем предыдущие: диазепам, оральные контрацептивы, спермициды, салицилаты, доксиламин в комбинации с пиридоксином (106].
Тем не менее, существует не так много лекарств, которые, безусловно, безопасны при беременности. Одни ЛС относительно безопаснее других, и выбор соответствующего лекарственного препарата для беременной пациентки очень важен для благоприятного развития плода и здоровья будущего ребёнка.
1.3.