Введение

В исследованиях нейродегенеративных заболеваний человека, проводимых, как правило, на аутопсийном материале, отмечаются два основных патоморфологических признака: накопление множественных (экстраклеточных или внутриклеточных) агрегатов различных белков и прогрессирующая гибель нейронов в структурах головного мозга (Иллариошкин, 2003).

В совокупности, результаты последних исследований позволяют предположить существование общих молекулярных и клеточных механизмов НДЗ, вызывающих дисфункцию или дегенерацию синапсов. Наибольшей популярностью пользуется гипотеза «компартментализованной нейродегенерации», предполагающая специфическую регуляцию нейродегенеративных процессов в различных компартментах нейронов. Гипотеза предполагает, что нейродегенерация и гибель сомы, аксонов, дендритов и синаптических терминалов регулируются независимо (Gillingwater, Ribchester, 2001). Следует отметить, что многие процессы неонатального периода происходят подобным образом. Так, выживаемость неонатальных мотонейронов прямо зависит от поддержания синаптического контакта с мышцами. В норме эти мотонейроны гибнут от апоптоза спустя несколько дней после нарушения синаптического контакта. Предполагается, что синаптическая терминаль аксона ха-

Сокращения: БА - болезнь Альцгеймера; БАС - боковой (латеральный) амиотрофический склероз; БГ - болезнь Гентингтона; БП - болезнь Паркинсона; Ар - Р-амилоидный пептид; GFP - зеленый флуоресцентный белок; LTP - долговременная потенциация; NMDA - К-метил-Б-аспартат; PrP - прионный белок.

рактеризуется повышенной чувствительностью к нейродегенерации (Gillingwater, Ribchester, 2001; Coleman et al., 2004).

Интересно, что многие синаптические белки содержат амилоидогенный домен, который в случае мутаций или в условиях стресса может приводить к аномальной конформации белка, образованию нейротоксических агрегатов, воздействующих на синапсы (рис. 1). Наиболее распространенными амилоидогенными белками, вызывающими синаптические нарушения, являются амилоид-Р-протеин (АР) при болезни Альцгеймера, прионовые белки при прионовых болезнях, гентингтин при болезни Гентингтона, а-синуклеин при болезни Паркинсона. Следует отметить, что, несмотря на обнаружение белков или их агрегатов, регулирующих гибель синапсов, трудно представить существование одного, общего для всех НДЗ, механизма синаптоза. Поэтому для разработки синаптозащитной терапии необходимо знание механизма дисфункции и дегенерации синапсов для каждого отдельного заболевания.

Рис. 1. Амилоидогенные синаптические белки вызывают синаптические нарушения и нейродегенерацию (Masliah et al., 2001)

2.