Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее часто встречающееся НДЗ пожилого возраста, которое характеризуется прогрессирующей потерей памяти, расстройством речи, распадом интеллекта и психической деятельности (Davis, Samuels, 1998).В настоящий момент накапливается все больше данных о том, что в мозге больных БА наблюдается значительная потеря синапсов (Masliah et al., 2001; Davies et al., 1987; DeKosky, Scheff, 1990; Selkoe, 2002).

Ряд исследований предполагает, что дисфункция и потеря синапсов при БА связаны с нарушением экспрессии синаптических белков (Masliah, Terry, 1993; Davidsson, Blennow, 1998). Так, снижение содержания синаптофизина обнаружено на самых ранних стадиях БА (Masliah et al., 2001).

По современным представлениям, образование токсичных олигомеров амилоид- Р-протеина (АР) является основной причиной потери и дисфункции синапсов при БА. Действительно, потеря синапсов происходит в непосредственной близости от амилоидных бляшек, предполагая, что они могут быть источником токсичных олигомеров Ар (Tsai et al., 2004).

Детальный механизм олигомеризации Ар и структура образующихся промежуточных соединений при образовании амилоидных фибрилл до настоящего времени изучены недостаточно. Тем не менее, установлено, что среди олигомеров присутствуют растворимые димеры, тримеры, додекамеры, олигомеры более высокого порядка, обозначаемые в литературе как ADDL («Ap-derived diffusible ligands»), и протофибриллы (Lambert et al., 1998; Walsh et al., 1999).

Синтетические Ар-олигомеры, или олигомеры, выделенные из культуральной среды клеток, экспрессирующих мутантный АРР, в экспериментах in vivo и in vitro индуцируют синаптические нарушения (Enya et al., 1999; Walsh et al., 2002). При этом димеры и тримеры Ар обладают наиболее выраженным эффектом в ингиби- ровани долговременной потенциации (LTP, long-term potentiation) (Townsend et al., 2006; Shankar et al., 2007). Следует отметить, что олигомеры Ар вызывают значительные нарушения когнитивных функций у животных как при инъекциях в мозг (O’Hare et al., 1999; Cleary et al., 2005), так и на трансгенных моделях (Mucke et al., 2000).

Дисфункция синапсов, вызванная олигомерами Ар, имеет достаточно сложный механизм, связанный с нарушением гомеостаза Са²⁺ и функций N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторов (Mucke et al., 2000; Citri, Malenka, 2008; Liu et al., 2004). Долговременная потенциация физиологически зависит от притока Са²⁺ через NMDA- рецепторы и происходит при повышении его концентрации (Kullmann, Lamsa, 2007; Bezprozvanny, Mattson, 2008).

Исследование больных с БА показало, что уровень растворимых олигомеров Ар, но не сенильных бляшек, коррелирует с остротой потери памяти, хотя вклад различных олигомеров в когнитивные нарушения остается неясным (Gong et al., 2003). Следует заметить, что попытки терапевтического лечения БА снижением общего уровня олигомеров путем уменьшения концентрации Ар должны учитывать, что Ар в нормальных физиологических концентрациях индуцируют LTP и нормальные синаптические функции, и только аномально высокие концентрации Ар вызывают нейротоксические эффекты (Venkitaramani et al., 2007; Puzzo et al., 2008).

В целом, хотя приведенные выше данные предполагают, что именно повышенная генерация нейротоксических Ар-олигомеров приводит к дегенерации и дисфункции синапсов, анализ литературы показывает, что ситуация является более сложной. Так, трансгенные мыши с полным выключением экспрессии генов PS1 и его гомолога PS2 в переднем мозге («conditional double knockout») в постнатальный период характеризуются потерей памяти, потерей синапсов и развитием нейродегенеративных процессов, т.е. классической картиной раннего нейропатологического процесса БА в отсутствие генерации Ab (Saura et al., 2004).

В рамках программы «Фундаментальные науки - медицине» мы провели оценку изменений в синапсах при гиперэкспрессии PS1 человека, его мутантных форм и последовательности AP₄₂ Мы исследовали распределение пресинаптических белков синаптотагмина 1 (synaptotagmin 1, syt 1) и синаптобревина (n-synaptobrevina, n-syb), меченых зеленым флуоресцентным белком (GFP), в трансгенных линиях Drosophila melanogaster с экспрессией в нервных клетках PS1.

Другая картина наблюдалась при анализе распределения n-syb-GFP. При экспрессии PS1 его уровень был уменьшен по сравнению с контролем в грибовидном теле и в каликсе, хотя в каликсе снижение и не было столь сильным, как в случае с syt1. Однако в случае совместной экспрессии последовательности AP₄₂ и мутантного PS1(PSN1.P267S) количество этого белка в каликсе по сравнению с контролем было также не снижено, а повышено. Эти эксперименты указывают, что нарушение функций синаптических белков может вносить существенный вклад в дисфункцию синапсов.

3.