Первичные иммунодефициты

Гоуппу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, в ос­нове которых лежит наследственно обусловленная дефектность структу­ры и функционирования иммунной системы, которая проявляется в нару­шении иммунной защиты.

Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при­мерно 1 больной на 1 000 000 человек). Они являются почти исключитель­но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо­лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен­ной степени компенсируются.

Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети­чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа­дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 4.3).

Схема 4.3. Связь первичных иммунодефицитов с нарушением развития лимфоцитов на определенных стадиях.

Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа:

— комбинированные иммунодефициты;

— иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета;

— преимущественно гуморальные иммунодефициты.

К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетичес­кие дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим­фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви­тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни­тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп­пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента.

В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при­рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ­ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндеза- миназу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело­го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспоз­нающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс.

Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоци­тов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефект­ность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хро- мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фер­мент тирозинкиназу btk, которая связана с антигенраспознающим ре­цептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.

В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-1дМ-синд- рома лежит дефект CD154 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой CD40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обес­печивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а так­же переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — IgM, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нару­шено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Сре­ди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит IgA.

При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие IgA-антитела.

Ряд комбинированных иммунодефицитов возникает при локализо­ванных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейт­рофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развиваю­щиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р₂-интегри- нов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином 1_. Эти пора­жения представляют собой два варианта LAD-синдрома —- дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям.

Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с по­ражением практически всех основных факторов классического и альтер­нативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение еди­ничных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторым-возбудителям. Лишь дефицит инги­битора С1 q сопровождается развитием ангионевротического отека, обус­ловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа.

Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинов, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда ге­нетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это прояв­ляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена у-цепи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13 и 15.

В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопро- теина CD43, развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетель­ствует тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов.

При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и неста­бильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла.

Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбри­огенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так. нас­ледственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов ¹Р-

ловека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костно­мозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращито­видных желез и т.д).

Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммун­ной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis carimi, Candida, цитомегаловирус, не­которые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты опреде­ляется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клет­ки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде разви­тия В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гумораль­ной защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста- зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск раз­вития злокачественных опухолей (до 10—15%). Нередко нарушения им­мунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток.

Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефи­ците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыво­ротке или компонентов комплемента различных изотипов может быть ус­тановлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конк­ретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адге­зии, CD154, CD43 и т.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов.

4.3.2.