ВРОЖДЕННЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) ИММУНОДЕФИЦИТ

Морфологические проявления первичной недостаточности иммунного ответа связаны, как правило, с врожденными аномалиями тимуса, либо сочетанием этих аномалий с недоразвитием селезенки и лимфати- ческихузлов.

Аплазия, гипоплазия тимуса сопровождаются дефицитом клеточного звена иммунитета или комбинированным иммунным дефицитом. При аплазии (агенезии) тимус отсутствует полностью, при гипоплазии размеры его уменьшены, деление на кору и мозговое вещество нарушено, числолимфоцитов резко снижено.

B селезенке размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют.

Влимфатическихузлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона).

Морфологические изменениявселезенке ивлим- фатическихузлаххарактерны для наследственных им- мунодефицитныхсиндромов,связанныхсдефектом как гуморального,так и клеточного иммунитета.

Bce типы врожденного иммунодефицита редки. B настоящее время наиболее изученными являются:

— тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ);

— гипоплазия тимуса (синдром Дай Джорджа);

— синдром Незелофа;

— врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона);

— общий вариабельный (переменный) иммунодефицит;

— изолированныйдефицитІдА;

— иммунодефициты, связанные с наследственными заболеваниями (синдром Вискотта-Ол- дрича, синдром атаксии-телеангиоэктазии, синдром Блюма);

— дефициткомплемента.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ) — этоодна из наиболеетяжелых форм врожденного иммунодефицита. Он характеризуется дефектом стволовыхлимфоидныхклеток(1 нарис. 11.5),что приводит к нарушению образования и T-, и В-лимфоцитов. Нарушается процесс опускания тимуса с шеи в средостение. B нем резко снижено количество лимфоцитов.

Их также мало влимфатическихузлах (рис. 11.6Б), ce- лезенке,лимфоиднойткани кишечника и периферической крови.

Рис. 11.5. Схема развития иммунодефицитных заболеваний

Стрелки с номерами показывают места поражения иммунной системы. Пояснения даны в тексте.

'Антиген-независимая дифференцировка продолжается и в постнатальном периоде.

рального иммунитетаявпя&ся причиной разнообраз- ныхтяжелыхинфекционных(вирусных,грибковых,6ак- териальных) заболеваний (табл. 11.8), возникающих сразу после рождения, что приводит к ранней гибели (обычно на первом годужизни).

Тяжелый комбинированный иммунодефицитпред- ставляет собой несколько различных врожденных болезней. Bce онихарактеризуются нарушением дифференцировки стволовыхклеток. Большинство больных имеют аутосомно-рецессивную форму (швейцарский тип); у некоторых - рецессивная форма, связанная с X- хромосомой. Более половины пациентов с аутосомно- рецессивной формой имеютнедостаток фермента аде- нозин-дезаминазы (АДА) в клетках. При этом не происходит преобразование аденозина в инозин, что сопровождается накоплением аденозина и его лимфотоксических метаболитов. У некоторых пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом обнаруживается недостаток нуклеотидфосфолипазы и инозинфосфолипазы, что также приводит к накоплению лим- фотоксическихметаболитов. Отсутствие АДА в амниотических клетках позволяет ставить диагноз в пренатальном периоде. Для лечения этих больных используется трансплантация костного мозга.

Гипоплазия тимуса (синдромДай-Джорджа) характеризуется недостатком Т-лимфоцитов (2 на рис.

11.5) в крови, в тимус зависимых зонах лимфатичес- кихузлов и селезенки (рис. 11.6B). Общее количество лимфоцитов в периферической крови уменьшено. У больных обнаруживаются признаки недостаточности клеточного иммунитета, которые проявляются в виде тяжелых вирусных и грибковых инфекционных заболеваний в детстве (табл. 11.8). Развитие В-лим- фоцитов обычно не нарушено.

Т-лимфопения при синдроме Незелофа сочетается снарушением ихфункции. Предполагается,чтоэто происходит в результате нарушения созревания Т-клеток в тимусе. Синдром Незелофаотличается отсиндромаДай Джорджа характерной ассоциацией повреждений других структур, развивающихся из третьего и четвертого

Рис. 11.6. Морфологическиеизмененияелимфоузлах при врожденных синдромах иммунодефицита

Иммунодефицитные заболевания

Таблица 11.7.

глоточных карманов. Паращитовидные железы, при этом синдроме не повреждаются.

Врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) — генетически обусловленное рецессивное,связан- ное с Xхромосомой, заболевание, которое наблюдается главным образом у мальчиков и характеризуется нарушением образования В-лимфоцитов (3 на рис. 11.5). Пре-В клетки (CD10 позитивные) обнаруживаются, но зрелые В-лимфоциты отсутствуют в периферической крови и в В-зонахлимфатическихузлов,миндалин и селезенке. Влимфатическихузлахотсутствуютреактивные фолликулы и плазматические клетки (рис. 11.6Γ). Недостаточность гуморального иммунитета проявляется в за- метномуменьшении или отсутствии иммуноглобулинов в сыворотке. Тимус и Т-лимфоциты развиваются нормально и клеточный иммунитет не нарушается (табл. 11.7). Общее количестволимфоцитов в периферической крови находится в пределах нормы, потому что количество Т-клеток, которые обычно составляют 80-90%лим- фоцитов крови, находится в пределах нормы. Инфекционные заболевания у ребенка развиваются обычно во второй половинепервого годажизни послетого,какуро- вень пассивно переданных материнское антитела падает (табл. 11.8). Лечение таких больных производится путем введения иммуноглобулинов.

Общий вариабельный иммунодефицит включает в себя несколько различных болезней, характеризующихся уменьшением уровня отдельных или всех классов иммуноглобулинов. Количестволимфоцитов в периферической крови, включая количество В-клеток, является обычно нормальным. Количество плазматических клеток обычно уменьшено, возможно в результате дефекта трансформации В-лимфоцитов (4 на рис. 11.5). B некоторых случаях наблюдается избыточное увеличение Т-супрессоров (5 на рис. 11.5), особенно при приобретенной форме болезни, которая развивается у взрослых. B некоторых случаях описано наследственная передача заболевания с различными типами наследования. Недостаток гуморального иммунного отве-

Таблица 11.8.

Инфекции, наблюдающиеся у пациентов с нарушениями иммунитета¹

'*НедостаточностьТ-клеточного иммунитета предрасполагает к развитию грибковых, вирусных микобактериальных инфекций; дефицит 8-клеток, комплемента и гранулоцитов предрасполагает к развитию пиогенных инфекций.

*Микобактерии, включая атипичные микобактерии; грибы: Cryptococcus или Candida; вирусы: герпеса, паповави- русы (прогрессивная множественнаялейкоэнцефалопатия).

та ведет к рецидивирующим бактериальным инфекционным болезням и лямблиозу (табл. 11.8). Профилактическое введение гаммаглобулинов менее эффектив- но,чем при агаммаглобулинемии Брутона.

Изолированный дефицит IgA — наиболее частый иммунодефицит, встречающийсяуодного из ЮООлю- дей. Он возникаетврезультатедефекта конечнойдиф- ференцировки плазматических клеток, секретирующих IgA (4 на рис. 11.5). У некоторых больных этот дефект связан с ненормальной функцией Т-супрессоров (5 на рис. 11.5). У большинства больныхдефицитІдА проте- каетасимптоматически.Лишьунебольшого количества больных имеется предрасположенность к возникнове- ниюлегочных и кишечных инфекций,так какуних определяется недостаток секреторного IgA в слизистых оболочках. У больных с выраженным дефицитом IgA в крови определяются анти-IgA антитела. Эти антитела могут реагировать с IgA, которые присутствуют в переливаемой крови, что приводит к развитию гиперчувствительности I типа.

Иммунодефициты,

связанные с наследственными заболеваниями

Синдром Вискотта-Олдрича — наследственное рецессивное заболевание, связанное с X хромосомой, которое характеризуется экземой, тромбоцитопенией и иммунодефицитом. Дефицит Т-лимфоцитов может развиваться в ходе болезни, при этом уровень IgM в сыворотке снижен. У больных развиваются рецидивирующие вирусные, грибковые и бактериальные инфекционные болезни, часто возникают лимфомы.

Атаксия-телеангиоэктазия — наследственное заболевание, передающееся аутосомно рецессивно, характеризуемое мозжечковой атаксией,телеангиоэк- тазией кожи и дефицитами Т-лимфоцитов, IgA и IgE. Возможно, что данная патология связана с наличием дефекта в механизмах репарации ДНК, что приводит к появлению многократных разрывов нитей ДНК,особен- но в хромосомах 7 и 11 (гены рецепторов Т-клеток). Иногда у данных больных развиваются лимфомы.

Синдром Блюма передается аутосомно-рецессив- но, проявляется в виде других дефектов в репарации ДНК. B клинике наблюдается дефицитиммуноглобулина и часто возникаютлимфомы.

Дефицит различных факторов комплемента встречается редко. Наиболее часто наблюдается дефи- цитфактораС2. Проявлениядефицитафактора C3 клинически сходны с симптомами врожденной агаммаглобулинемии и характеризуются рецидивирующими бактериальными инфекционными заболеваниями в детстве. Дефицит ранних факторов комплемента (Cl, C4, и C2) связан с возникновением аутоиммунныхзаболева- ний, особенно системной красной волчанки. Дефицит конечных факторов комплемента (Сб, C7 и C8) предрас- полагаетквозникновению рецидивирующих инфекционных болезней, вызванных Neisseria.