Образование нейрофибриллярных сплетений из гиперфосфорилированных тау-белков
При исследовании мозга пациентов, умерших от БА, кроме сенильных бляшек обычно обнаруживают интранейрональные нейрофибриллярные сплетения (ИНФС) (Avila et al., 2004; Johnson, Bailey, 2002).
При электронной микроскопии они имеют вид парных спирально скрученных нейрофиламентов в цитоплазме нейронов, которые состоят из гиперфосфориллированных ТБ. При этом один фосфат присоединяется к одной молекуле ТБ, а второй фосфат потенциально готов вступить в реакцию с другой молекулой ТБ. При определенной ситуации другая молекула ТБ присоединяет этот фосфат и образуется димер, соединенный фосфатным мостиком (Rao et al., 2009).Логичная гипотеза о роли фосфорилирования в формировании ИНФС из ТБ была сформулирована в 2005 г. (Iqbal, Grundke-Iqbal, 2005). В соответствии с представлениями этих авторов, молекулы ТБ образуют гомоагрегаты, в основном посредством доменов, которые взаимодействуют с тубулином микротрубочек (рис. 4).
Рис. 4. Схема участия сайт-специфическогогиперфосфорилирования (Ser404 и Ser396) и каспаз- ного расщепления ТБ в процессе агрегации с образованием нейрофибриллярных сплетений К - киназы, Ф - фосфaтазы, N- и C- - концы молекулы ТБ. Цилиндр - микротрубочка
Гиперфосфорилирование ТБ нейтрализует данные домены, облегчая агрегацию и формирование ИНФС. Экспериментально было доказано, что фосфорилирование ТБ по сайтам ТЪг231 и Ser262 существенно снижает его взаимодействие с тубулином микротрубочек (Biernat et al., 1993; Cripps et al., 2006). Некоторые авторы считают фосфорилирование необходимым, но недостаточным условием для полимеризации ТБ (Chun, Johnson, 2007a,b). Сайт-специфическое фосфорилирование ТБ сопровождается его расщеплением каспазой-3 по сайтам Ser422 и Ser396/404 (Ferrari et al., 2003; Haase et al., 2004). Укороченные и гиперфосфорилированные молекулы этого белка существенно активнее формируют нейрофибриллярные сплетения.
Описанное расщепление белка по Glu391 и деамидирование по АК- остаткам аспарагина (или глутамина) также способствуют агрегации (Ding et al., 2006). Токсичность гиперфосфорилированного ТБ, по аналогии с Ар, ассоциирует с короткими олигомерами и небольшими агрегатами, а не с крупными нейрофила- ментами (Spires-Jones et al., 2008). На нейронах мышей было продемонстрировано отсутствие токсического эффекта фАр в условиях нокаута т-гена и нейротоксичность псевдофосфорилированного экзогенного ТБ (Fath et al., 2002; Rapoport et al., 2002). По нашему мнению, добавление фАр в условиях нокаута т-гена не вызывает коллапса, так как фАр стимулирует синтез белка в нейронах, у которых нет ТБ, поэтому не происходит гиперфосфорилирования ТБ и последующего коллапса. Убедительно показано, что при избыточной экспрессии ТБ нарушается аксональный транспорт в нейронах. Угнетаются быстрый кинезинзависимый антероградный транспорт в связи с блоком микротрубочек и медленный ретроградный транспорт, поскольку нейрофиламенты тяжелых цепей и ТБ конкурируют за взаимодействие с С-концевым фрагментом тубулина (Ebneth et al., 1998; Probst et al., 2000). ТБ транспортируются в основном медленным аксональным путем, при этом их избыток нарушает связь микротрубочек и нейрофиламентов, приводя к накоплению последних в аксоне. Очень интересные результаты были получены большой группой исследователей на культурах нейронов, нокаутных по ТБ (Tau-/-) и нейронах дикого типа (Tau+/+) (Vossel et al., 2010). Авторы исследовали транспорт митохондрий и TrkA-рецепторов от синапса к телу клетки (ретроградное движение) и от тела клетки к синапсу (антероградное движение). Установлено, что прибавление Ap «вызывает транспортный коллапс» у Tau+/+ нейронов дикого типа (содержащих ТБ), но не у Tau-/- нейронов, не содержащих ТБ. Авторы не обсуждают, каким образом осуществляется эта связь, если Ap не участвует в процессах фосфорилирования белков. В данной ситуации добавление Ap вызывает интенсивный синтез белка в нейронах. Поэтому в нейронах дикого типа ТБ начинают активно фосфорилиро- ваться в зоне синтеза белка и при длительном воздействии Ap в нейронах начинает развиваться процесс гиперфосфорилирования, а затем транспортный коллапс.13.
Еще по теме Образование нейрофибриллярных сплетений из гиперфосфорилированных тау-белков:
- Нарушения образования и выведения конечных продуктов белкового обмена
- Роль тау-белка в развитии БА
- Взаимосвязь между Ap и тау
- Тау-белки нейронов
- Опухоли сосудистых сплетений
- Карцинома паутинного сплетения
- Полный паралич плечевого сплетения
- Неврит плечевого сплетения.
- Нижний паралич плечевого сплетения
- Невралгия плечевого сплетения
- Невралгия глоточного сплетения Невралгия верхнего гортанного нерва
- 1.4 Современные методы лечения кистозных образований яичников 1.4.1 Хирургическое лечение образований яичников
- Нарушение обмена белков
- Нарушения белкового состава крови